标准、共识、指南 李敬文
异烟肼是抗结核化疗方案中的核心药物,其在人体内的代谢速度取决于N-乙酰基转移酶2(N-acetyltransferase-2,NAT2)活性,而依据其编码基因NAT2的多态性可将人群分为快乙酰化型、中间乙酰化型和慢乙酰化型。不同乙酰化类型患者服用相同剂量异烟肼后的血药浓度差异明显,影响治疗效果和药物不良反应的发生。为了更加科学、规范的检测,判定患者乙酰化类型,并依据乙酰化类型对患者异烟肼用药剂量实施精准指导,针对不同乙酰化类型的判定方法、药物代谢特点、对临床疗效和药物不良反应发生的影响、相应患者异烟肼用药剂量调整原则,以及开展NAT2基因多态性检测的注意事项等重要问题,首都医科大学附属北京胸科医院和《中国防痨杂志》编辑委员会共同组织结核病治疗领域和药理学领域的知名专家,结合现有指南及公开发表的专业文献,经充分讨论,形成本共识。
结核病疫情依然严峻,迫切需要抗结核新药。新药临床试验是新药研发的最重要阶段,早期杀菌活性(early bactericidal activity,EBA)研究是新型抗结核药物首次用于结核病患者治疗时进行的临床研究,也是单个抗结核药物和新的联合方案临床评价的关键。为了规范开展以及更好地推进我国抗结核新药研发进程,首都医科大学附属北京胸科医院和《中国防痨杂志》编辑委员会共同组织结核病临床研究和基础研究领域的专家,经反复讨论,撰写了《抗结核新药早期杀菌活性研究方法专家共识》,就抗结核新药EBA的意义、设计、实施,以及影响因素等内容进行阐述。
随着全球结核病防治策略的发展,非活动性肺结核作为结核病发病高风险人群的研究不断深入,一些国家将非活动性肺结核列入结核病高危人群进行预防和治疗管理。中国没有明确非活动性肺结核的诊断程序,对非活动性肺结核发展为活动性肺结核的观察和研究不足,没有将非活动性肺结核纳入结核病高危人群采取干预措施。为了加强对非活动性肺结核的认识,规范非活动性肺结核的诊断方法,制定非活动性肺结核发展成活动性肺结核的防治措施。中国防痨协会组织国内结核病防治、临床、影像学、研究等多领域的专家,撰写了《非活动性肺结核诊断及预防发病专家共识》(简称《共识》)。《共识》提出了非活动性肺结核的定义,诊断依据,分析了非活动性肺结核的发病风险,提出了非活动性肺结核预防发病的措施,为完善全国肺结核高危人群防治策略和疫苗的研究提供参考。
2020年世界卫生组织(World Health Organization,WHO)提出了针对耐药肺结核的全口服化学治疗方案。分析显示,与接受含注射剂治疗方案组相比,使用全口服治疗方案可获得较高的治疗成功率。尽管WHO指南中推荐了针对不同耐药人群的全口服化学治疗方案,但有些药物品种或使用剂量并不适合我国患者,目前尚无针对我国耐药肺结核患者的全口服化学治疗方案的共识。为制定符合我国实际情况的耐药肺结核全口服化学治疗方案,中国防痨协会联合首都医科大学附属北京胸科医院/北京市结核病胸部肿瘤研究所和《中国防痨杂志》编辑委员会共同组织专家撰写了《耐药肺结核全口服化学治疗方案中国专家共识(2021年版)》(简称“共识”)。本共识根据近年来国内外耐药肺结核全口服化学治疗方案的研究进展,推荐了适用于我国耐药肺结核患者的全口服化学治疗方案,包括使用药物种类、剂量,以及适用患者类型及其应用和排除标准;同时,对治疗过程中可能遇到的相关问题进行了解答,并强调了方案使用的注意事项,以期望提高我国耐药肺结核的诊治水平。
治疗药物监测(therapeutic drug monitoring,TDM)是通过测定患者体内的药物暴露、药理标志物或药效指标,利用定量药理模型,以药物治疗窗为基准,指导制订适合患者的个体化给药方案。抗结核治疗过程中,存在药物浓度个体差异大、不良反应多等问题,可能导致治疗失败、耐药和复发。进行抗结核药物TDM,可以优化药物治疗方案,提高药物疗效,降低不良反应。为推进中国结核病TDM规范化,保证TDM的科学性、伦理性、合法性,使患者最大程度获益,经有关结核病临床和基础研究领域的专家反复讨论,就抗结核药物TDM的意义、适应证、检测方法、实施流程及TDM的质量控制等,制订了《抗结核药治疗药物监测临床应用专家共识》。
主动发现和预防性治疗是全球终结结核病流行策略下,结核病防治行动的重要举措。我国是全球结核病高负担国家之一,要实现全球终止结核病目标,加强结核分枝杆菌潜伏感染(latent tuberculosis infection,LTBI)者的主动发现,对结核病患者密切接触者进行筛查,对新近感染和免疫力低下LTBI人群给予预防性治疗,是降低LTBI者发病的重要措施。然而,当前业内人士对预防性治疗的适用对象、化学药物预防性治疗方案和预防性治疗效果尚存在较多疑虑和争议,同时,新的诊断技术和预防性治疗方法也在不断研究和应用。有鉴于此,中国防痨协会组织专家编写了《高危人群结核分枝杆菌潜伏感染检测及预防性治疗专家共识》,从LTBI检测原理,以及预防性治疗对象、诊断方法、化学预防和免疫预防等方面进行论述,以供我国结核病防治工作者借鉴和参考。
结核病与糖尿病共病的治疗管理一直是临床上的棘手问题,需要结核科与内分泌科医生共同制定治疗方案,共同进行随访管理,才能进一步提高其治愈率和降低死亡率。发表于《中国防痨杂志》2021年第1期的《结核病与糖尿病共病的治疗管理专家共识》就结核病与糖尿病共病治疗管理的常见问题提出了具体处理建议。笔者主要对共识中的共病概念、共病时糖尿病的治疗管理、相关药品不良反应的处理及注意事项等方面作进一步解读,以供中国从事结核病和糖尿病的临床工作者借鉴和参考。
结核病与糖尿病均是临床上的常见病和多发病,两者可合并存在,相互影响。活动性结核病作为感染因素可加重糖尿病病情,而糖尿病患者又是发生结核病的高危人群,结核病与糖尿病双重负担将成为重大的全球公共卫生问题。因此,需重视结核病与糖尿病共病的治疗管理。本共识重点介绍了结核病与糖尿病共病的危害、发病机制、双向筛查、临床特点、诊断、治疗和管理等内容。
结核病的发生、发展及转归与机体免疫力关系密切。检测结核病患者外周血淋巴细胞亚群是评估免疫功能的方法之一,但该检测项目在结核病的临床应用有限,认识不统一。发表于《中国防痨杂志》2020年第10期的《结核病患者外周血淋巴细胞亚群检测及临床应用专家共识》,就淋巴细胞亚群检测结果的正确判读和临床应用提出了具体建议并达成共识。本解读强调要关注结核病患者外周血淋巴细胞亚群检测方法的标准化和规范化,重视全面正确客观分析检测结果,并就存在的问题提出简要建议,以供我国结核病临床工作者借鉴和参考。
结核病(TB)的发生、发展及转归取决于入侵结核分枝杆菌(MTB)的数量、毒力及机体免疫抵抗力。通过流式细胞术分析TB患者外周血淋巴细胞亚群有助于评估患者的免疫状况、免疫功能和免疫平衡,为临床制定免疫干预措施、观察疗效及判断预后等方面提供实验室检测依据。本专家共识简要地介绍了我国临床常用的淋巴细胞亚群分析项目(包括百分比和绝对计数);提出了TB患者淋巴细胞亚群检测及结果正确判读的建议;简介了淋巴细胞亚群分析在TB患者临床诊疗中的用途,并对未来淋巴细胞亚群检测的发展前景进行了展望。
全球现代结核病控制策略提出,对肺结核患者持续不间断地供应抗结核药品,对初治肺结核患者实行标准化短程化疗方案治疗和全程管理,其目的是为提高肺结核患者规范治疗率和治愈率。为了进一步提高肺结核患者治疗的依从性,减少患者每次口服药品片数,简化医生开药处方,防止由于治疗用药处方不合理、服药剂量不恰当所致的耐药结核病的发生,1994年WHO和国际防痨与肺部疾病联合会(IUATLD)推荐对肺结核患者使用抗结核药品固定剂量复合制剂(FDC)。我国相继在不同省(自治区、直辖市)开展了多项FDC在国家结核病防治规划中应用的实施性研究,结果表明FDC对肺结核治疗的可行性和有效性,为FDC纳入到国家结核病防治规划提供了重要科学依据。本共识经全国有关结核病防治、临床和基础研究等领域的专家反复讨论,对FDC使用的意义、药效学和药代动力学、我国FDC的多项应用研究结果、我国FDC的制剂类型和规格,以及FDC的临床使用建议等,形成了《抗结核药品固定剂量复合制剂的临床使用专家共识》,为制订全国抗结核药品使用策略和肺结核患者的治疗用药提供参考。
中国是结核病高负担国家之一,结核病发病例数与潜伏性结核感染(latent tuberculosis infection,LTBI)人数庞大,给我国结核病防控工作带来了巨大的挑战。有效识别结核病和LTBI对控制结核病疫情有重要意义。菌阴肺结核和LTBI的诊断依赖于结核感染的免疫学诊断方法;现行结核感染免疫学检测方法主要是结核菌素皮肤试验(tuberculin skin test,TST)、γ干扰素释放试验(interferon gamma release assays,IGRA)和抗原抗体检测。在现行的三类方法基础上,研发出了敏感度高、特异度强、试验操作简单、可用于LTBI和结核病诊断的新产品和新技术——重组结核杆菌融合蛋白(EC)[该制品名称是国家药典委员会确定的药品中文通用名称,“EC”为重组融合蛋白“结核分枝杆菌早期分泌性抗原靶6(ESAT-6)和培养滤液蛋白10(CFP-10)”](简称“EC”)。目前,已完成EC的Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期临床试验。其中Ⅲ期临床试验中对1559名健康人群的筛查中发现,EC与IGRA的检测结果具有较高的特异度,且两者之间具有较高的一致性(88.77%);对791例临床诊断为结核病患者的临床研究发现,EC、结核感染T淋巴细胞斑点试验(T-SPOT.TB)、结核菌素纯蛋白衍生物(TB-PPD)检测均具有良好的敏感度,且三者之间具有较高的一致性;对479名未感染结核分枝杆菌人员的研究发现,EC与T-SPOT.TB的两次检测阴性一致率较高(88.20%和93.17%);在卡介苗接种对检测结果影响的研究中发现,EC和T-SPOT.TB基本不受卡介苗的影响;对394例临床诊断非结核性疾病患者的临床研究发现,EC与T-SPOT.TB阴性符合率较高,且一致性较好(87.21%)。基于EC在用于诊断结核感染安全且有效的基础上,EC通过了国家药品监督管理局药品审批而准予上市。经广泛征求有关结核病防控、临床和研究等领域的专家意见,在系统总结相关技术和方法的应用特点的基础上,结合EC的临床试验结果,形成了EC临床应用的专家共识。本共识介绍了EC的临床应用建议,包括使用对象、使用方法、结果判读,以及临床意义和使用范围。
针对非结核分枝杆菌病的治疗药品存在或者没有适应证,或者超疗程、超剂量等情况,中国防痨协会非结核分枝杆菌专业分会组织相关专家对大环内酯类、利福霉素类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、β-内酰胺类、四环素类药品,以及利奈唑胺、氯法齐明、贝达喹啉、复方磺胺甲噁唑等治疗非结核分枝杆菌病药品的超说明书用法达成共识并形成此文件,期望对临床医生提供指导。
脊柱结核并发HIV感染/AIDS患者因免疫功能低下,治疗的难度成倍增加。为规范脊柱结核并发HIV感染/AIDS患者的诊疗流程,使更多同行了解此类疾病治疗细节,并在治疗时有可靠依据,中国防痨协会骨关节结核专业分会、中国西部骨结核联盟、中国华北骨结核联盟、《中国防痨杂志》编辑委员会共同制定了《脊柱结核并发HIV感染/AIDS患者诊断及治疗专家共识》。本共识从脊柱结核并发HIV感染/AIDS患者的流行病学背景开始论述,对其常见临床表现、实验室检查、诊断标准、药物及手术治疗方法、手术治疗过程中的职业暴露和注意事项,以及研究方向等方面做了深入的阐述与讨论。
我国肺结核疫情十分严峻,确诊肺结核的“金指标”是病原学检查,但对于病原学检查阴性的初诊肺结核患者,其活动性判断缺乏规范。另外,肺结核治疗后的活动性评价亦面临上述问题。本共识介绍了目前用于肺结核活动性判断的评价方法,提出了临床综合评价的规范,指出了目前活动性判断及临床应用存在的问题,并对其未来进行了展望。
作者针对国内《耐药结核病化学治疗指南(2019年)》(简称“《指南(2019)》”)与《中国耐多药结核病和利福平耐药结核病治疗专家共识(2019年版)》的异同进行具体分析,并与WHO相关指南进行比对,从药物的分组、抗结核治疗的实施路径、《指南(2019)》的特色与国内耐药结核病治疗研究的发展方向等方面进行阐述,为临床一线医师对指南的理解提供思路。
作者介绍了《ATS/CDC/ERS/IDSA临床实践指南:耐药结核病治疗》的要点,包括耐药结核病治疗的药品、方案制定及疗程、异烟肼单耐药结核病的治疗、耐多药结核病接触者的治疗等;并与我国《耐药结核病化学治疗指南(2019年)》进行了对比,对于不同之处提出了自己的意见。
本标准规定了开展农村居民健康体检的原则、机构要求、检查项目、服务模式、数据的管理和利用要求,适用于在国家有关法律、法规规定下开展15岁及以上农村居民健康体检的规范化管理。
耐药结核病具有疗程长、用药种类多、不良反应发生率高的临床特征,如何正确处理药品不良反应是提高耐药结核病治疗转归的重要因素之一。本专家共识从不同药品发生不良反应的处理、各类系统不良反应的处理、药品不良反应的监测等方面进行阐述,提出了较为规范的处理方法及原则。
耐药结核病是目前结核病治疗领域的难点,脊柱结核是一种常见的肺外继发性结核病,耐药问题严重影响脊柱结核患者的治疗效果和预后。本专家共识简要介绍了耐药脊柱结核的定义和流行病学;指出耐药脊柱结核的诊断标准和方法;提出了抗结核治疗方案制定,手术时机和手术方法的选择等方面的建议;对耐药脊柱结核的未来研究方向进行了展望。
耐药结核病尤其是耐多药结核病(MDR-TB)和广泛耐药结核病(XDR-TB)是目前临床亟待解决的难题之一,而对抗结核药物进行药物敏感性试验(DST)可为耐药结核病的诊断提供实验室依据。本专家共识简要地介绍了我国临床常用的结核分枝杆菌(MTB)DST方法(包括表型DST和分子DST);提出了MTB耐药性检测策略和正确判读检测结果的建议;指出目前DST检测技术和临床应用存在的问题,并对未来DST的发展前景进行了展望。
学校是人群密集的场所,容易发生结核病聚集性疫情甚至结核病突发公共卫生事件。本专家共识从学校结核病流行病学调查、现场处置及效果评估三方面,对指示病例及密切接触者调查方法、活动性结核病患者及结核潜伏感染者诊断治疗与管理等提出了相关建议。
卡介苗对预防结核病有重要意义,我国实行新生儿出生时即接种卡介苗的策略。作者从国内外卡介苗的质量标准概况、我国卡介苗菌种概况、我国卡介苗接种后诱导免疫反应及不良反应等方面进行论述,为了解中国卡介苗提供基本素材。
结核性胸膜炎因胸腔积液病原学检测阳性率低,临床症状多不典型导致诊断困难。中华人民共和国新的卫生行业标准《WS 288—2017肺结核诊断》出台,较为系统地为结核性胸膜炎的诊断提出了诊断标准。作者针对新的国家标准中关于结核性胸膜炎的相关规定和内容进行解读,以便读者更好地理解和把握。
临床诊断肺结核,由于缺乏确诊结核病的病原学诊断依据,而结核病患者临床症状又不典型,故临床诊断结核病存在误诊的情况。中华人民共和国卫生行业标准《WS 288—2017肺结核诊断》(简称“新标准”)结合现有诊断技术、临床应用情况,提出了新的诊断标准;笔者针对新标准中关于临床诊断患者的要求进行解析,以便读者能够在临床实践中更好地应用。
2017年11月9日,中华人民共和国国家卫生与计划生育委员会发布了新的《WS 196—2017结核病分类》卫生行业标准(简称“新标准”),将于2018年5月1日正式实施。作者通过对新标准中气管支气管结核(tracheobronchial tuberculosis,TBTB)的发病情况、临床特点、诊断及分型和治疗方法的修订介绍,为气管、支气管结核的临床诊断,特别是支气管镜在气管、支气管结核诊断及介入治疗中的关键作用提供可行性参考。
为适应我国当前结核病防治工作的需要,2017年11月9日国家卫生和计划生育委员会发布了《WS 196—2017结核病分类》卫生行业标准。新的分类标准以结核病的病原学、流行病学特征、临床表现、实验室检测及鉴别诊断等为主要依据进行修订。修订内容以活动性结核病为主,为符合结核病发展变化客观规律及结核病迁延反复的特点,在肺结核的分类中,将气管、支气管结核和结核性胸膜炎纳入到肺结核分类中,并在痰菌检查结果中增加了分子生物学检查,统称为病原学检查结果。同时,将抗结核药物敏感性试验结果纳入到活动性结核病分类中;本标准同时涵盖了结核分枝杆菌潜伏感染和非活动性结核病,明确了这两类人群的判定标准,将更有利于结核病的重点防控。增加了耐药状况的分类,有利于了解耐药结核病状况及科学、客观地评价耐药结核病的流行现状。新的《WS 196—2017结核病分类》标准将为2035年实现我国终止结核病防控目标提供有力的技术支撑。
全球结核病发病率在2000—2017年略有下降,但在非洲和亚洲的部分地区仍控制不佳。耐多药结核病(multidrug-resistant tuberculosis,MDR-TB)的治疗现已成为全球公共卫生系统关注的重大问题,国际上对于MDR-TB最适宜的用药和治疗方案尚有争议。笔者总结了近年来WHO关于MDR-TB治疗的指南,对各指南的背景、主要建议、实施情况和发展趋势进行了分析。
1934年创刊 月刊 ISSN 1000-6621 CN 11-2761/R