耐药结核病化学治疗指南(2019年简版)

doi:10.3969/j.issn.1000-6621.2019.10.001

摘要/Abstract

中国防痨协会. 耐药结核病化学治疗指南(2019年简版)[J]. 中国防痨杂志, 2019, 41(10): 1025-1073. doi: 10.3969/j.issn.1000-6621.2019.10.001

图/表 12

表1

表2

表3

图1

图2

表4

抗结核治疗药品与其他药品的相互作用

抗结核治疗药品(A)	其他药品(B)	相互作用
氨基糖苷类	乙醚、甲氧氟烷、镁盐(注射)	使得神经肌肉阻滞作用加强,有引起呼吸麻痹的危险,避免并用(Ⅷ)
	呋塞米(呋喃苯胺酸或速尿)、依他尼酸(利尿酸)	B有一定的耳毒性,与A并用耳毒性显著加强(Ⅷ)
	抗组胺1(H1)药	B可掩盖A的耳毒性,应予警惕
	右旋糖酐	肾毒性可加强
	地高辛	口服A可使B的肠道吸收减少
	氟尿嘧啶	口服A可使B的肠道吸收减少
	青霉素G	对肠球菌、草绿色链球菌有一定的协同作用;对革兰阴性杆菌可能降效,并用可加重肾损害。有理化配伍禁忌
	青霉素类	在体外互相灭活,不可置同一容器中给药
异烟肼	利血平	B加快去甲肾上腺素的释放,A阻挠去甲肾上腺素的破坏,使体液中的去甲肾上腺素浓度升高,可出现血压升高
	去甲肾上腺素	B的正常代谢受阻抑,血压异常升高(Ⅳ)
	苯妥英钠	A对其他酶系也有一定的抑制作用,可使B的代谢减慢,作用增强,也可能造成中毒(Ⅳ)
	巴比妥类	A对其他酶系也有一定的抑制作用,B的代谢可能受阻,而效应增强(Ⅸ)
	肼苯哒嗪(肼屈嗪)	B与乙酰化酶的结合力强,阻挠A的代谢灭活,可出现蓄积中毒(Ⅳ)
	口服降糖药	A对肝酶系的干扰使甲苯磺丁脲和氯磺丙脲的代谢受阻,而加强效应(Ⅳ)
	对氨基水杨酸	有防止耐药菌发生的作用。B抑制A乙酰化而增强作用(Ⅳ)
	链霉素、氨硫脲	有防止耐药菌发生的作用,提高治疗效果
	维生素B6	B可对抗A的急性中毒,B是否影响A的疗效,则有不同意见。在一般正常情况下,A应用时不需采用B做常规配合
	抗酸药	A的吸收减少,疗效降低
抗结核治疗药品(A)	其他药品(B)	相互作用
利福平	乙醇(嗜酒者)	A的代谢加速,疗效降低(Ⅴ)
	安定	B代谢加速而药效降低(Ⅴ)
	美沙酮	B的镇痛作用减弱(Ⅴ)
	美西律	B的代谢加速而药效降低
	异烟肼	有防止耐药菌发生的作用,但肝毒性增大,个别可发生肝坏死
	对氨基水杨酸	B使A游离血浓度升高,因而代谢加速,尚有认为B抑制A的吸收。两者配合使用不当,可使敏感菌产生耐药性
	氨硫脲、糖皮质激素、口服避孕药、普萘洛尔、甲苯磺丁脲、口服抗凝药、氨苯砜	B代谢加速,药效降低(Ⅴ)
	洋地黄类	同上,须适当加量才能维持原效
	苯巴比妥	互相促进代谢,两者均加速代谢而均药效降低(Ⅴ)
	丙磺舒	竞争肝中受体,A的代谢减缓(Ⅳ)
	四环素	对某些细菌有协同作用。B的代谢加速(Ⅴ)
	氟喹诺酮类	萘啶酸和诺氟沙星(氟哌酸)的作用消失。氧氟沙星(氟嗪酸)和环丙沙星(环内氟哌酸)的抗菌效能降低
	环孢霉素A	B的代谢加速(Ⅴ)
对氨基水杨酸	普鲁卡因	A的制菌效能降低(Ⅸ)
	乙酰水杨酸(阿司匹林)	在排泄与血浆蛋白结合方面相互干扰,两者游离血浓度都提高,但消除也都加速
	丙磺舒	减少A的尿排泄,可致中毒(Ⅶ)
	苯海拉明	竞争肠道吸收,A血浓度降低,避免同时服用
卷曲霉素	氨基糖苷类、多黏菌素类	并用时,耳毒性、肾毒性均增强

表4

表5

表6

表7

药品不良反应监测表

监测项目	监测频率
血常规(血红蛋白、血小板、白细胞)^a	一般每月检测1次。使用利奈唑胺者开始时每周1次,以后逐渐过渡到每2周1次、每月检测1次或根据症状调整检测频率
肝功能(天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶)^a	长期接受吡嗪酰胺治疗、或有肝损伤高危因素、或有肝炎症状者,每2~4周检测1次;并发HIV感染者,建议每2周检测1次;接受贝达喹啉治疗者,每2~4周检测1次;并发病毒性肝炎者,第1个月每1~2周检测1次,以后每1~4周检测1次
血肌酐与血清钾^a	接受注射类抗结核药品治疗时,每月检测1~2次;并发HIV感染、糖尿病及其他高危患者,每1~3周检测1次
血清镁和钙离子	出现低钾血症时,应注意同时检测血清镁和钙离子水平;如果使用贝达喹啉,建议每2~4周检测1次;如果出现心电图异常(Q-T间期延长)应及时复查
血糖^a	使用加替沙星治疗者,治疗前快速检测血糖,以后每月检测1~2次
促甲状腺激素	乙硫异烟胺、丙硫异烟胺和对氨基水杨酸同时使用时,每3个月检测1次;以上药品单独使用时,每6个月检测1次;对于临床上有甲状腺功能减退症状/体征的患者,需要每月检测1次
脂肪酶	使用利奈唑胺、贝达喹啉而出现腹痛者,为排除胰腺炎需要进行检测;使用贝达喹啉者者,建议治疗前即进行检测
乳酸	使用利奈唑胺或并发艾滋病行抗逆转录病毒治疗者出现乳酸性酸中毒症状时进行检测
听力测定^a	接受注射类抗结核药品治疗者,治疗前及治疗后每月检测1次;每次访视时要注意询问患者有无听力改变、判断他们是否能够完成正常对话
视力测定^a	需长时间使用乙胺丁醇或利奈唑胺的患者,建议治疗前进行视力测定;视力或辨色能力发生可疑变化时,要进行重复检测
心电图^a	使用贝达喹啉者于治疗开始前即进行检查,在治疗第2、4、8、12周时要进行重复检查;并发心脏功能、甲状腺功能减退或电解质紊乱时,应增加检测频率
心理咨询^a	治疗前即可进行,治疗中需要时进行。必要时可向心理医师咨询

表7

表8

处理药品不良反应的常用辅助药品

不良反应	常用辅助药品
恶心、呕吐、胃部不适	胃复安(甲氧氯普胺)、多潘立酮、苯海拉明、奋乃静、异丙嗪、恩丹西酮,以及其他5-羟色胺3(5-HT3)受体拮抗剂
心口灼热,反酸,以及酸相关性疾病和消化不良	组胺H2受体阻滞剂(雷尼替丁、西米替丁、法莫替丁等),质子泵抑制剂(奥美拉唑、兰索拉唑等)。抑酸剂可降低氟喹诺酮类药品的吸收,应避免使用
腹泻	洛派丁胺、益生菌
口腔念珠菌病	制霉菌素混悬液局部涂抹,或口服氟康唑、伊曲康唑、泊沙康唑等抗真菌药品治疗
抑郁症	选择性5-HT重摄取抑制剂(氟西汀、舍曲林),三环类抗抑郁药品(阿米替林)
严重焦虑	劳拉西泮(氯羟安定)、安定
失眠症	茶苯海明
精神错乱	氟哌啶醇、氯丙嗪、利培酮(包括苯托品或比哌立登,以阻止椎体外束反应)
癫痫	苯妥因钠、卡马西平、丙戊酸钠、苯巴比妥
预防环丝氨酸和异烟肼所致的精神和神经性并发症	吡哆醇(维生素B6)
周围神经病变	阿米替林、加巴喷丁
前庭症状	美克洛嗪、茶苯海明、奋乃静、盐酸异丙嗪
肌肉骨骼、关节疼痛,头痛	布洛芬、对乙酰氨基酚、可待因
不良反应	常用辅助药物品
皮肤反应,瘙痒	氢化可的松乳膏、炉甘石洗剂、止痒药水
系统性超敏反应	抗组胺药品(苯海拉明、氯苯那敏、茶苯海明),皮质类固醇(泼尼松、泼尼松龙、地塞米松)
支气管痉挛	吸入性β-受体阻滞剂(沙丁胺醇等),吸入皮质类固醇(倍氯米松等),口服糖皮质激素(强的松、泼尼松龙),注射类类固醇药品(地塞米松、甲强龙)
甲状腺功能减退	左旋甲状腺素
电解质降低	根据检测结果补充钾、镁、钙(以口服或静脉用药形式)

表8

表9

表10

抗HIV和抗结核治疗药品的相互作用

抗结核药品	抗HIV药品	联合用药对彼此的影响	临床注意及推荐剂量
利福平	依非韦伦	依非韦伦的药-时曲线下面积(AUC)下降26%	保持依非韦伦原剂量,建议有条件者检测血浆药物浓度;部分临床专家建议对于体质量>60kg者,增加依非韦伦剂量至800mg
	利匹韦林	利匹韦林的AUC下降80%	不推荐联合用药
	所有蛋白酶抑制剂	蛋白酶抑制剂浓度下降大于75%	不可联合用药,即使加用利托那韦的蛋白酶抑制剂者亦不可合用
	多替拉韦(DTG)	利福平与DTG(50mg/次,2次/d)合用时,较单用DTG (50mg/次,2次/d)者,DTG 的AUC下降54%,血浆谷浓度下降72%;利福平与DTG(50mg/次,2次/d)合用时,较单用DTG (50mg/次,1次/d)者,DTG的AUC上升33%,血浆谷浓度上升22%	对于无可疑或者确定的整合酶抑制剂耐药突变者,推荐DTG(50mg/次,2次/d);若有可疑或确定耐药突变者,建议将利福平换为利福布汀
抗结核药品	抗HIV药品	联合用药对彼此的影响	临床注意及推荐剂量
	EVG/COBI/TDF/FTC EVG联用PI/r	可能会明显降低EVG和COBI浓度	不可合用
	拉替拉韦	利福平与拉替拉韦(400mg/次,2次/d)合用时,比单用拉替拉韦(400mg/次,2次/d)者,拉替拉韦的AUC下降40%,谷浓度降低61%;利福平与拉替拉韦(800mg/次,2次/d)合用时,较单用拉替拉韦(400mg/次,2次/d)者,拉替拉韦的AUC上升27%,谷浓度降低53%	推荐拉替拉韦剂量:800mg/次,2次/d; 密切检测抗病毒疗效或考虑将利福平换为利福布汀
利福布汀	依非韦伦	利福布汀浓度下降38%	利福布汀剂量450~600mg/d;或利福布汀每次600mg,每周3次给药(依非韦伦未与蛋白酶抑制剂联用者)
	利匹韦林	利匹韦林的AUC下降46%	不建议联合用药
	洛匹那韦-利托那韦	与300mg/d的利福布汀单用相比较,洛匹那韦-利托那韦联合应用利福布汀(150mg/d)者,利福布汀的AUC增加203%,其代谢物的AUC升高375%	利福布汀150mg/d 或300mg/次、每周3次。建议监测抗结核药物的疗效,以及进行血药浓度测定。此处药物动力学(PK)数据来源于健康志愿者。但有报道称,同样给药剂量下HIV感染者利福布汀的体内浓度要低于健康志愿者
	多替拉韦(DTG)	利福布汀采用300mg/d剂量者,DTG 的AUC无明显变化,谷浓度降低30%	没必要调整剂量
	EVG/COBI/TDF/FTC	利福布汀(150mg/次,隔天1次)联合EVG/c/TDF/FTC(1次/d),与单用利福布汀(300mg/次,1次/d)相比:利福布汀的AUC无明显变化;25-去乙酰利福布汀的AUC增加625%;EVG的AUC下降21%、谷浓度下降67%	不可联合应用
	EVG 联用PI/r	EVG代谢和利福布汀的AUC无明显变化;25-去乙酰利福布汀的AUC增加951%	参见利福布汀与蛋白酶抑制剂联合应用时的剂量调整
	拉替拉韦	拉替拉韦的AUC上升19%、谷浓度下降20%	没必要调整剂量

表10

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抗结核治疗药品种类	交叉耐药情况
利福霉素类	所有利福霉素类药品都具有高度的交叉耐药性
异烟肼	如果有inhA基因突变,异烟肼和乙硫异烟胺则存在交叉耐药
氨基糖苷类和多肽类	阿米卡星和卡那霉素有高度交叉耐药性;阿米卡星(卡那霉素)和卷曲霉素有交叉耐药性;与rrs基因突变相关,链霉素与阿米卡星(卡那霉素)和卷曲霉素呈低度交叉耐药性
氟喹诺酮类	氟喹诺酮类药品之间有不同的交叉耐药性。体外实验数据显示,老一代氟喹诺酮(氧氟沙星)耐药使用新一代氟喹诺酮类药品(左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星)仍有效,但体外实验的数据能否应用到临床尚未可知。如左氧氟沙星(第3代氟喹诺酮类药品)耐药时,第4代氟喹诺酮类药品(加替沙星、莫西沙星)是否有效尚不能肯定,这时应用第4代氟喹诺酮类药品不一定有效。第4代氟喹诺酮类药品(加替沙星、莫西沙星)之间是否完全交叉耐药尚不能肯定,但体外研究表明具有完全交叉耐药性。实验室应该检测每个结核病控制项目中应用的每一种氟喹诺酮类药品的耐药性
硫胺类	丙硫异烟胺和乙硫异烟胺有完全性交叉耐药

抗结核治疗药品类别	药品名称(英文缩略词)
一线抗结核药品	异烟肼(INH,H);利福平(RFP,R);乙胺丁醇(EMB,E);吡嗪酰胺(PZA,Z);利福布汀(Rfb);利福喷丁(Rft);帕司烟肼(Pa);大剂量异烟肼(H^h)
二线抗结核药品	左氧氟沙星(Lfx);莫西沙星(Mfx);链霉素(Sm,S);阿米卡星(Am);卷曲霉素(Cm);环丝氨酸(Cs);丙硫异烟胺(Pto)/乙硫异烟胺(Eto);特立齐酮(Trd);对氨基水杨酸(PAS);氯法齐明(Cfz);利奈唑胺(Lzd);普瑞马尼(Pretomanid);贝达喹啉(Bdq);德拉马尼(Dlm)

抗结核治疗药品类别	药品名称	英文缩略词
A组	左氧氟沙星	Lfx
	莫西沙星	Mfx
	贝达喹啉	Bdq
	利奈唑胺	Lzd
	普瑞马尼	Pretomanid
B组	氯法齐明	Cfz
	环丝氨酸/特立齐酮	Cs/Trd
C组	乙胺丁醇	EMB,E
	德拉马尼	Dlm
	吡嗪酰胺	PZA,Z
	亚胺培南-西司他丁,或者美罗培南	Ipm-Cln,Mpm
	阿米卡星(或者链霉素,或者卷曲霉素)	Am(Sm,Cm)
	乙硫异烟胺或者	Eto
	丙硫异烟胺	Pto
	对氨基水杨酸	PAS
	帕司烟肼	Pa

药品名称	用药剂量与方法变更与否	肌酐清除率(Ccr)<30ml/min或血液透析患者推荐剂量和频率
药品名称	用药剂量与方法变更与否	剂量	频率
异烟肼	否	300mg	1次/d
利福平	否	450~600mg	1次/d
吡嗪酰胺	是	每次25~35mg/kg体质量	3次/周
乙胺丁醇	是	每次15~25mg/kg体质量	3次/周
药品名称	用药剂量与方法变更与否	肌酐清除率(Ccr)<30ml/min或血液透析患者推荐剂量和频率
药品名称	用药剂量与方法变更与否	剂量	频率
链霉素	是	每次12~15mg/kg体质量	2~3次/周
阿米卡星	是	每次12~15mg/kg体质量	2~3次/周
卷曲霉素	是	每次12~15mg/kg体质量	2~3次/周
氧氟沙星	是	每次600~800mg	3次/周
左氧氟沙星	是	每次750~1000mg	3次/周
莫西沙星	否	400mg	1次/d
加替沙星	是	每次400mg	3次/周
环丝氨酸	是	250mg	1次/d
乙/丙硫异烟胺	否	600~800mg/d	2~3次/d
对氨基水杨酸	否	800~1200mg/d	1~3次/d
利奈唑胺	否	300~600mg	1次/d
氯法齐明	否	100~300mg/d	1~2次/d
阿莫西林-克拉维酸	患者Ccr 10~30ml/min:2000mg/d,2次/d;患者Ccr<10ml/min:1000mg/d,1次/d
亚胺培南-西司他丁	患者Ccr 20~40ml/min:500mg/次,1次/8h;患者Ccr<20ml/min:500mg/次,1次/12h
美罗培南	患者Ccr 20~40ml/min:750mg/次,1次/12h;患者Ccr<20ml/min:500mg/次,1次/12h
克拉霉素	是	500mg/d	1~2次/d

药品名称	体质量
药品名称	<30kg	30kg	>50kg
莫西沙星(Mfx)(mg)	400	600	800
氯法齐明(Cfz)(mg)	50	100	100
乙胺丁醇(E)(mg)	750	750	1000
吡嗪酰胺(Z)(mg)	1000	1500	2000
异烟肼(高剂量)(H)(mg)	300	400	600
丙硫异烟胺(Pto)(mg)	300	500	700
阿米卡星(Am)(mg)	400	400~600	600~800

耐药结核病化学治疗指南(2019年简版)

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药品名称	每日剂量(mg)		每日最大剂量 (mg)	使用频率 (次/d)
药品名称	体质量<50kg	体质量≥50kg	每日最大剂量 (mg)	使用频率 (次/d)
异烟肼	300	300	300	1
利福平	450	600	600	1
利福布汀	150~300		-	1
利福喷丁	450	600	600	1~2
吡嗪酰胺	1500	1750	2000	1~3
乙胺丁醇	750	1000	1500	1~2
链霉素	750	750	1000	1
卡那霉素	500	750	1000	1
阿米卡星	400	400~600	800	1
卷曲霉素	750	1000	1000	1
左氧氟沙星	400	500	600	1
莫西沙星	400	400	400	1
加替沙星	400	400	400	1
乙硫异烟胺	600	800	1000	2~3
丙硫异烟胺	600	800	1000	2~3
环丝氨酸	500	750	1000	2~3
特立齐酮	600	600~900	900	2~3
对氨基水杨酸	8000	10000	12000	1
贝达喹啉	前2周400mg/d,1次/日;后22周每次200mg,每周3次
德拉马尼	200		200	2
利奈唑胺	300~600		600	1
氯法齐明	最初2个月200~300mg/d,以后100mg/d			1~2
阿莫西林-克拉维酸	2600~3000			2
亚胺培南-西司他丁	2000/2000			2
美罗培南	3000~4000			2~3
氨硫脲	100	150	150	2~3
克拉霉素	500~750	750~1000	1000	2~3