当期目录

2020年 第42卷 第8期 刊出日期：2020-08-10

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指南·规范·共识

重组结核杆菌融合蛋白(EC)临床应用专家共识

中国防痨协会 中国防痨协会学校与儿童结核病防治专业分会 《中国防痨杂志》编辑委员会

中国防痨杂志. 2020, 42(8):  761-768.  doi:10.3969/j.issn.1000-6621.2020.08.001

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中国是结核病高负担国家之一,结核病发病例数与潜伏性结核感染(latent tuberculosis infection,LTBI)人数庞大,给我国结核病防控工作带来了巨大的挑战。有效识别结核病和LTBI对控制结核病疫情有重要意义。菌阴肺结核和LTBI的诊断依赖于结核感染的免疫学诊断方法;现行结核感染免疫学检测方法主要是结核菌素皮肤试验(tuberculin skin test,TST)、γ干扰素释放试验(interferon gamma release assays,IGRA)和抗原抗体检测。在现行的三类方法基础上,研发出了敏感度高、特异度强、试验操作简单、可用于LTBI和结核病诊断的新产品和新技术——重组结核杆菌融合蛋白(EC)[该制品名称是国家药典委员会确定的药品中文通用名称,“EC”为重组融合蛋白“结核分枝杆菌早期分泌性抗原靶6(ESAT-6)和培养滤液蛋白10(CFP-10)”](简称“EC”)。目前,已完成EC的Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期临床试验。其中Ⅲ期临床试验中对1559名健康人群的筛查中发现,EC与IGRA的检测结果具有较高的特异度,且两者之间具有较高的一致性(88.77%);对791例临床诊断为结核病患者的临床研究发现,EC、结核感染T淋巴细胞斑点试验(T-SPOT.TB)、结核菌素纯蛋白衍生物(TB-PPD)检测均具有良好的敏感度,且三者之间具有较高的一致性;对479名未感染结核分枝杆菌人员的研究发现,EC与T-SPOT.TB的两次检测阴性一致率较高(88.20%和93.17%);在卡介苗接种对检测结果影响的研究中发现,EC和T-SPOT.TB基本不受卡介苗的影响;对394例临床诊断非结核性疾病患者的临床研究发现,EC与T-SPOT.TB阴性符合率较高,且一致性较好(87.21%)。基于EC在用于诊断结核感染安全且有效的基础上,EC通过了国家药品监督管理局药品审批而准予上市。经广泛征求有关结核病防控、临床和研究等领域的专家意见,在系统总结相关技术和方法的应用特点的基础上,结合EC的临床试验结果,形成了EC临床应用的专家共识。本共识介绍了EC的临床应用建议,包括使用对象、使用方法、结果判读,以及临床意义和使用范围。

非结核分枝杆菌病治疗药品超说明书用法专家共识

首都医科大学附属北京胸科医院 中国防痨协会非结核分枝杆菌分会 《中国防痨杂志》编辑委员会

中国防痨杂志. 2020, 42(8):  769-787.  doi:10.3969/j.issn.1000-6621.2020.08.002

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针对非结核分枝杆菌病的治疗药品存在或者没有适应证,或者超疗程、超剂量等情况,中国防痨协会非结核分枝杆菌专业分会组织相关专家对大环内酯类、利福霉素类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、β-内酰胺类、四环素类药品,以及利奈唑胺、氯法齐明、贝达喹啉、复方磺胺甲噁唑等治疗非结核分枝杆菌病药品的超说明书用法达成共识并形成此文件,期望对临床医生提供指导。

述评

重组结核分枝杆菌感染鉴别用变态反应原研究与应用

徐苗, 王国治

中国防痨杂志. 2020, 42(8):  788-793.  doi:10.3969/j.issn.1000-6621.2020.08.003

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专论

制定我国潜伏性结核感染全人群防控策略

竺丽梅, 陈灿灿, 陈伟, 胡晓光, 张亚男, 马俊扬

中国防痨杂志. 2020, 42(8):  794-798.  doi:10.3969/j.issn.1000-6621.2020.08.004

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加强潜伏性结核感染(latent tuberculosis infection,LTBI)人群的有效管理,是实现结核病防控目标的重要路径之一。目前,我国LTBI管理存在高危人群对结核病发病率贡献率偏低、发病风险特征尚未明确、现有筛查手段普遍存在局限性、预防性服药推广困难等问题。为改善上述现状,笔者提出LTBI全人群防控策略,通过加强全社会健康教育,尤其是国家政策引导及采用适宜在全人群中普及的公共卫生手段,降低疾病对全社会的危害。作为患者管理策略及高危人群策略的重要补充,科学可行的LTBI全人群管理策略,包括充分借助现阶段创新技术手段开展主动筛查、人群监测等措施,对于制定新时代我国结核感染控制规划和政策,逐步实现“终止结核病”战略目标将具有重要意义。

论著

重组结核杆菌融合蛋白(EC)的稳定性与有效性研究

杨蕾, 韦芬, 张凯, 仇晶晶, 汪莹莹, 都伟欣, 卢锦标, 陶立峰, 蒲江

中国防痨杂志. 2020, 42(8):  799-806.  doi:10.3969/j.issn.1000-6621.2020.08.005

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目的 考察重组结核杆菌融合蛋白(EC)[该制品名称是国家药典委员会确定的药品中文通用名称,“EC”为重组融合蛋白“结核分枝杆菌早期分泌性抗原靶6(ESAT-6)和培养滤液蛋白10(CFP-10)”](以下简称“EC”)原液的储存稳定性、成品储存及使用的稳定性与有效性。方法 (1)原液储存稳定性研究:将3批次EC原液储存于-70℃,观察0~36个月,保存0、3、6、9、12、18、24、36个月时取样进行致敏效应试验、鉴别试验、效价检测,以及等电点、分子量、蛋白质含量、纯度(电泳法)等检测,其中致敏效应试验用豚鼠分为试验组(注射EC原液)与对照组(注射稳定剂),观察注射后动物反应,两组动物反应应无差异;鉴别试验为卡介苗致敏后豚鼠分别皮内注射EC原液和结核菌素纯蛋白衍生物(TB-PPD),观察测量豚鼠皮肤试验检测结果,EC原液皮肤试验应呈阴性反应(硬结或红晕平均直径<5mm),而TB-PPD皮肤试验应呈阳性反应(硬结平均直径≥5mm);效价检测为结核分枝杆菌活菌致敏后6只豚鼠分别皮内注射3个稀释度的EC原液及参考品,观察测量豚鼠皮肤试验检测结果,不同稀释度的EC原液与参考品皮肤试验局部反应的硬结或红晕平均直径总和的比值(以下简称“平均直径总和比值”)应为1.0±0.2;等电点应为3.5~5.3,分子量应为(23±2.0)kDa(1kDa的相对分子质量为1000),蛋白质含量应不低于450.0μg/ml,纯度(电泳法)应不低于95.0%。(2)EC成品储存稳定性研究:成品分别储存于37℃和2~8℃,分别观察0~28d和0~36个月,37℃保存0、7、14、21、28d时、2~8℃保存0、3、6、9、12、18、24、36个月时取样进行鉴别试验、效价检测,以及pH值、苯酚含量等检测,其中鉴别试验方法及检测结果判定如“EC原液”。效价检测为结核分枝杆菌活菌致敏后4只豚鼠分别皮内注射EC成品及参考品,观察测量方法及平均直径总和比值判定如“EC原液”,pH值应为6.8~7.4,苯酚含量应不高于3.0g/L。(3)EC成品使用稳定性研究:成品开启后分别放置于温度(25±2)℃、湿度(60±5)%和温度(40±2)℃、湿度(75±5)%两种条件考察使用过程的稳定性,观察时间为0~50min,分别于0、10、20、30、40、50min取样进行鉴别试验、效价检测,以及pH值、渗透压摩尔浓度等检测,试验方法和检测结果判定如“EC成品”,其中渗透压摩尔浓度应为(280.0±68.0)mOsmol/kg。依据定期取样检测结果是否符合EC质量标准来判断产品稳定性,并为制定EC原液、成品有效期和成品使用时的有效时间提供依据。结果 (1)EC原液-70℃观察0~36个月,在各研究时间点,致敏效应试验均表现为试验组与对照组动物反应无差异;鉴别试验结果为EC原液皮肤试验呈阴性,而TB-PPD皮肤试验呈阳性;效价检测结果为不同稀释度的EC原液与参考品皮肤试验的平均直径总和比值为0.9~1.1;等电点为3.7~5.2;分子量为(23.2~24.2)kDa;蛋白质含量为(501.6~616.7)μg/ml,纯度(电泳法)均为100.0%。(2)EC成品稳定性研究:在各研究时间点,鉴别试验结果为EC成品皮肤试验呈阴性,而TB-PPD皮肤试验呈阳性;效价检测结果显示EC成品与参考品皮肤试验的平均直径总和比值为0.9~1.0; pH值为7.1~7.4、苯酚含量为(2.6~2.9)g/L。(3)EC成品使用稳定性研究结果:在各研究时间点,鉴别试验结果均为EC成品皮肤试验呈阴性,而TB-PPD皮肤试验呈阳性;效价检测结果显示EC成品与参考品皮肤试验的平均直径总和比值均为1.0;pH值为7.1~7.2;渗透压摩尔浓度为(302.4~307.4)mOsmol/kg。结论 EC原液-70℃储存36个月质量稳定;成品37℃储存28d、2~8℃储存36个月质量稳定;成品在开启后50min内使用,质量稳定。

重组结核杆菌融合蛋白(EC)的免疫特性和临床前安全性研究

张凯, 陶立峰, 韦芬, 都伟欣, 仇晶晶, 陈伟, 陈保文, 朱银猛, 程兴, 苏城, 钟再新, 卢锦标, 蒲江

中国防痨杂志. 2020, 42(8):  807-813.  doi:10.3969/j.issn.1000-6621.2020.08.006

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目的 通过对重组结核杆菌融合蛋白(EC)[该制品名称是国家药典委员会确定的药品中文通用名称,“EC”为重组融合蛋白“结核分枝杆菌早期分泌性抗原靶6(ESAT-6)和培养滤液蛋白10(CFP-10)”](简称“EC”)的免疫特性和临床前安全性研究,探讨其临床应用前景。方法 (1)免疫特性研究: 取6只雌性豚鼠,使用结核分枝杆菌H37Ra活菌菌液致敏,5周后,皮内注射2.5μg/ml EC原液0.2ml;取4只雌性豚鼠,使用卡介菌活菌菌液致敏,5周后,皮内注射20μg/ml EC原液0.2ml;观察注射部位平均硬结或红晕反应直径[(纵径+横径)/2],≥5mm判为阳性,<5mm判为阴性。(2)急性毒性试验:取80只ICR[(美国)Institute of Cancer Research]小鼠,分为单次肌内和皮内注射组,每组40只,雌雄各半;每组再分为4组,每组10只,雌雄各半。高剂量组(注射EC 53.61μg/0.1ml)、低剂量组(注射EC 0.2μg/0.1ml)、溶剂对照组(注射EC稀释液0.1ml)、空白对照组(不给予任何受试物),观察小鼠的外观、运动功能、体质量、各脏器和药物注射部位皮肤等是否有异常。(3)豚鼠全身主动过敏试验:取豚鼠24只,分为4组,每组6只,雌雄各半,各组豚鼠分别隔日腹腔注射高剂量(5μg/kg)EC、低剂量(0.5μg/kg)EC、牛血清白蛋白(60mg)和0.9%NaCl(质量分数为0.9%的NaCl溶液)注射液(2ml),连续3次。致敏结束,末次致敏后第12天静脉快速注射2倍致敏剂量对以上相应的各组致敏豚鼠进行激发。致敏期间,每天观察豚鼠的症状,并于初次和最后一次致敏及激发当日测定每只豚鼠的体质量。(4)皮内刺激试验:取6只新西兰兔,单次皮内注射EC 10μg(0.2ml)/点,每侧5个点,观察皮内注射后的刺激反应情况。结果 (1)免疫特性研究结果:EC原液对卡介菌活菌菌液致敏的4只豚鼠的皮肤试验,阳性为0只;EC原液对结核分枝杆菌H37Ra活菌菌液致敏的6只豚鼠的皮肤试验,阳性为6只。(2)急性毒性试验结果:所有小鼠未出现明显的急性中毒反应和显示急性中毒靶器官。小鼠皮内注射EC前、注射EC后1d、3d、5d、7d、8d、10d、12d、14d高剂量组、低剂量组小鼠平均体质量分别为(20.6±1.3)g~(24.9±2.1) g、(20.5±1.6) g~(26.0±3.1) g;注射后不同观察时间各组平均体质量与空白对照组[(21.0±1.1)g~(25.3±2.3)g]比较差异均无统计学意义(t值分别为0.571~0.392,0.695~0.615;P值分别为0.575~0.700,0.496~0.546);小鼠肌内注射EC前、注射EC后1d、3d、5d、7d、8d、10d、12d、14d高剂量组、低剂量组小鼠平均体质量分别为(21.0±1.5) g~(26.2±1.9) g、(20.5±2.1) g~(25.8±3.8) g;注射后不同观察时间各组平均体质量与空白对照组[(21.2±1.7)g~(25.8±3.1)g]比较差异均无统计学意义(t值分别为0.360~0.318,0.900~0.006;P值分别为0.723~0.754,0.380~0.995)。(3)豚鼠全身主动过敏试验结果:豚鼠无过敏反应。高剂量组、低剂量组豚鼠首次致敏、末次致敏、激发的平均体质量分别为(327.5±24.3) g、(347.2±32.7) g、(402.2±34.9) g;(331.3±26.7) g、(346.2±32.0) g、(411.3±38.9) g,与相应观察时间注射0.9%NaCl的阴性对照组[(329.5±27.4) g、(348.3±27.0) g、(399.4±25.4) g]比较,差异均无统计学意义(t值分别为0.328、0.181、0.284,0.474、0.366、0.875;P值分别为0.757、0.864、0.788,0.656、0.730、0.422)。(4)兔皮内刺激试验结果:单次皮内注射10μg(0.2ml)/点EC,无明显刺激反应。 结论 EC能够鉴别结核感染与卡介苗免疫,临床前动物试验安全性好,有望应用于人群结核感染的诊断与鉴别诊断。

重组结核杆菌融合蛋白(EC)产品质量标准的建立

张凯, 沈小兵, 陶立峰, 韦芬, 陈保文, 仇晶晶, 陈伟, 卢锦标, 朱银猛, 程兴, 钟再新, 赵爱华, 蒲江

中国防痨杂志. 2020, 42(8):  814-820.  doi:10.3969/j.issn.1000-6621.2020.08.007

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目的 建立重组结核杆菌融合蛋白(EC)[该制品名称是国家药典委员会确定的药品中文通用名称,“EC”为重组融合蛋白“结核分枝杆菌早期分泌性抗原靶6(ESAT-6)和培养滤液蛋白10(CFP-10)”;简称“EC”]原液及成品的质量标准。方法 选取6批次EC原液及11批次EC成品、体质量300~400g无特定病原体(SPF)级白色豚鼠21只、卡介苗(BCG)活菌菌液(1mg/ml)、结核分枝杆菌减毒株H37Ra活菌菌液(2mg/ml)作为实验材料,建立EC原液质量标准,包括残余抗生素活性检测、致敏效应实验、效价测定及动物法鉴别实验;建立EC成品质量标准,包括鉴别实验及效价测定;应用建立的质量检测标准对连续6批次EC原液和11批次EC成品进行检测,验证其适用性和可行性。结果 (1)EC原液残余抗生素活性检测。①专属性实验:磷酸盐缓冲液的吸光度值(A值)为1.736,卡那霉素标准品(0.0ng/ml)的A值为2.178;②线性与范围实验:卡那霉素标准品在0.5~40.5ng/ml范围内,连续3次实验回归方程拟合优度的判定系数R²均大于0.99;③准确性实验:连续3批次EC原液的卡那霉素残留量回收率分别为112.163%、117.285%、103.527%;④重复性实验:连续3批EC原液重复性实验A值相对标准偏差(RSD)分别为5.59%、9.18%、8.07%;⑤中间精密度实验:同一实验员不同时间及不同实验员检测连续3批次EC原液卡那霉素残留量检测均小于定量限0.5ng/ml,为限量测定;⑥耐用性实验:改变读板时间(0、5、10min)对EC原液卡那霉素残留量检测无影响,卡那霉素残留量均小于定量限0.5ng/ml。(2)EC原液效价测定:稀释度为1μg/ml(5U/ml)、2.5μg/ml(12.5U/ml)、5μg/ml(25U/ml)及10μg/ml(50U/ml)时,每个稀释度对应的2批次EC原液动物皮肤试验的硬结或红晕平均直径及硬结或红晕平均直径总和比值分别为(15.17±0.88)mm、(13.67±1.25)mm、1.11(91.00/82.00);(17.00±1.76)mm、(16.08±1.32)mm、1.06(102.00/96.50);(19.58±1.69)mm、(17.67±1.37)mm、1.11(117.50/106.00);(20.75±1.57)mm、(20.25±1.17)mm、1.02(124.50/121.50)。(3)EC原液动物法鉴别实验:连续3批次EC原液动物皮肤试验的硬结或红晕平均直径均为0,TB-PPD动物皮肤试验的硬结平均直径为(15.13±5.06)mm。(4)EC成品鉴别试验:连续3个批次EC成品动物皮肤试验的硬结或红晕平均直径均为0,TB-PPD动物皮肤试验的硬结平均直径为(16.50±2.65)mm。(5)质量标准验证:①EC原液:残余抗生素活性检测结果均低于定量限0.5ng/ml;致敏效应实验结果均为皮肤试验后豚鼠注射部位局部反应无明显区别,也无全身反应;每个稀释度[2.5μg/ml(12.5U/ml)、5μg/ml(25U/ml)及10μg/ml (50U/ml)]在皮内注射后24h所产生的局部硬结或红晕反应平均直径均≥8mm,与相应稀释度参考品的局部硬结或红晕平均直径总和的比值为0.9±0.1;动物法鉴别实验结果为EC原液对BCG活菌致敏组豚鼠的皮肤试验结果均呈阴性反应(硬结或红晕平均直径<5mm),而TB-PPD呈阳性反应(硬结平均直径≥5mm)。②EC成品检测:各批次成品对BCG活菌致敏组豚鼠的皮肤试验均呈阴性反应(硬结或红晕平均直径<5mm),而TB-PPD呈阳性反应(硬结平均直径≥5mm)。结论 所建立的质量标准可用于EC原液及成品的检定。

重组结核分枝杆菌11kDa蛋白鉴别潜伏性结核感染与卡介苗接种的研究

赵爱华, 康万里, 王国治, 高正伦, 都伟欣, 卢锦标, 沈小兵, 苏城, 徐苗, 郑素华

中国防痨杂志. 2020, 42(8):  821-825.  doi:10.3969/j.issn.1000-6621.2020.08.008

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目的 评价重组结核分枝杆菌11kDa(相对分子质量为11000)蛋白(简称“重组11kDa蛋白”)在潜伏性结核感染筛查和卡介苗接种鉴别中的应用。 方法 由首都医科大学附属北京胸科医院联合北京市昌平区结核病防治所、北京市怀柔区结核病防治所和北京市大兴区结核病防治所,于2014年7月至2016年3月在以上3个区的高校和工厂招募健康志愿者。共计招募3001名志愿者,所有志愿者体检合格,均签订知情同意书。对所有志愿者采用Mantoux法进行重组11kDa蛋白和结核菌素纯蛋白衍生物(TB-PPD)同体双臂皮肤试验,分别于不同前臂皮内注射0.1ml重组11kDa蛋白(10μg/ml)和0.1ml TB-PPD(50U/ml),观察注射后72h后的皮肤反应。于皮肤试验前采集所有志愿者的静脉血,进行体外γ-干扰素释放试验(IGRA)检测。采用“一致率(%)”和“一阶一致性系数(the first-order agreement coefficient,AC₁)比较重组11kDa蛋白皮肤试验、TB-PPD试验及IGRA结果的差异。3001名志愿者均接受3种方法检测,其中475名3种检测结果均为阴性的受试者,采用数字表法按随机双盲的原则,以2∶1的比例接种卡介苗(318名;失访8例)和安慰剂(147名;失访2例),接种3个月后再次进行重组11kDa蛋白皮肤试验、TB-PPD皮肤试验及IGRA,采用“一致率(%)”和“AC₁”比较其结果差异。 结果 健康志愿者潜伏性结核感染筛查中,IGRA阳性率(34.4%,1033/3001)明显高于重组11kDa蛋白(32.2%,966/3001),差异有统计学意义(χ²=22.787,P<0.001);IGRA与重组11kDa蛋白的一致率为93.4%(2804/3001),AC₁值为0.882(95%CI=0.866~0.898),两者有较好的一致性。TB-PPD阳性率(47.7%,1430/3001)明显高于重组11kDa蛋白(32.2%,966/3001),差异有统计学意义(χ²=182.146,P<0.001);TB-PPD与重组11kDa蛋白的一致率为60.6%(1819/3001),AC₁值为0.243(95%CI=0.207~0.279),两者的一致性较差。卡介苗接种鉴别研究中,接种卡介苗的志愿者重组11kDa蛋白的阳性率(1.3%,4/318)与IGRA(3.1%,10/318)比较,差异无统计学意义(χ²=2.571,P=0.109);一致率为95.6%(304/318),AC₁值为0.954(95%CI=0.929~0.979),两者有较好的一致性。重组11kDa蛋白的阳性率(1.3%,4/318)低于TB-PPD(56.3%,179/318),差异有统计学意义(χ²=167.350,P<0.001);TB-PPD与重组11kDa蛋白的一致率为42.5%(135/318),AC₁值为0.025(95%CI=-0.106~0.155),两者的一致性较差。接种安慰剂的志愿者重组11kDa蛋白的阳性率(4.1%,6/147)与IGRA(1.4%,2/147)比较,差异无统计学意义(χ²=2.667,P=0.109);一致率为95.9%(141/147),AC₁值为0.957(95%CI=0.921~0.993),两者有较好的一致性。TB-PPD的阳性率(17.7%,26/147)高于重组11kDa蛋白(4.1%,6/147),差异有统计学意义(χ²=15.385,P<0.001),一致率为82.3%(121/147),AC₁值为0.781(95%CI=0.690~0.871),两者有较好的一致性。 结论 重组11kDa蛋白在潜伏性结核感染筛查和卡介苗接种方面与IGRA有很好的一致性,可作为潜伏性结核感染者筛查与卡介苗接种鉴别的候选诊断试剂。

冻干重组结核杆菌融合蛋白(EC)原液效力评价用国家参考品的初步建立

都伟欣, 韦芬, 卢锦标, 赵爱华, 蒲江, 王国治, 徐苗

中国防痨杂志. 2020, 42(8):  826-831.  doi:10.3969/j.issn.1000-6621.2020.08.009

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目的 以冻干重组结核杆菌融合蛋白(EC)[该制品名称是国家药典委员会确定的药品中文通用名称,“EC”为重组融合蛋白“结核分枝杆菌早期分泌性抗原靶6(ESAT-6)和培养滤液蛋白10(CFP-10)”](以下简称“EC”)原液为原材料,研制EC变态反应原原液效力评价用国家参考品。方法 以电泳法、高效液相色谱法分别测定备选EC原液纯度,纯度合格后经精密称量、分装、冻干制成候选国家参考品,再测定其蛋白质和水分含量。将候选国家参考品稀释成不同稀释度后,皮内注射结核分枝杆菌活菌致敏的豚鼠,根据皮肤试验硬结或红晕反应平均直径大小(简称“反应平均直径大小”)结果探索原液效价测定的适宜稀释度。在此基础上,将候选国家参考品用于EC原液的效价测定并进行方法验证,初步评价其适用性能。研究还初步观察了候选品在-20℃放置24个月的稳定性。结果 EC原液电泳法纯度为100.00%,高效液相色谱法纯度为95.33%,候选国家参考品蛋白质含量为508μg/瓶,水分含量为1.57%,分装精度控制在±1%以内。稀释度探索结果显示:候选品稀释度为2.5μg/ml(12.5U/ml)、5μg/ml(25U/ml)和10μg/ml(50U/ml)时剂量对数反应平均直径大小曲线有良好的线性关系(R²=0.9944),可作为后续研究的适宜稀释度。将候选国家参考品用于EC原液效价测定,两者剂量对数反应平均直径大小曲线趋势基本一致(R²=0.9878,R²=0.9643),且每个稀释度EC原液与相应稀释度候选国家参考品反应平均直径大小的比值均满足1.0±0.2。方法验证结果显示:候选国家参考品和EC原液的剂量对数反应平均直径大小曲线趋势基本一致(R²=0.9999, R²=0.9815),且两者相应稀释度反应平均直径大小的比值均满足1.0±0.2,方法可行。初步稳定性研究结果显示:-20℃放置24个月的候选国家参考品效价测定性能稳定。结论 候选国家参考品的纯度、蛋白质含量、水分含量及均匀性检测均符合国家参考品质量要求,将其稀释到适宜稀释度后可用于EC原液的效价测定;经方法验证与稳定性观察,显示其性能良好,为国家参考品申报提供了基础。

建立结核感染T淋巴细胞斑点试验阳性的纵隔淋巴结结核与Ⅰ/Ⅱ期结节病诊断模型初探

陈凤芳, 马俊, 黄劲, 尹洪云, 沙巍, 杨光红, 冯永红

中国防痨杂志. 2020, 42(8):  832-837.  doi:10.3969/j.issn.1000-6621.2020.08.010

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目的 建立结核感染T淋巴细胞斑点试验(T-SPOT.TB)检测为阳性而痰涂片为阴性的纵隔淋巴结结核与Ⅰ/Ⅱ期结节病患者的诊断模型,以提高临床对两种疾病鉴别诊断的敏感度和特异度。方法 回顾性分析2013年1月至2018年12月上海市肺科医院收治的T-SPOT.TB检查阳性,且未接受过抗结核药品及糖皮质激素治疗的经胸部CT检查和活检组织病理学检查确诊的100例纵隔淋巴结结核患者(纵隔淋巴结结核组)和50例结节病患者(结节病组;Ⅰ期结节病8例,Ⅱ期结节病42例)的临床实验室检查指标,建立两种疾病鉴别诊断的logistic回归模型,通过ROC曲线下面积(AUC)、敏感度和特异度等指标评价模型的诊断效能。结果 对选取的纵隔淋巴结结核患者与Ⅰ/Ⅱ期结节病患者临床检查指标的多因素非条件logistic回归分析显示,血清血管紧张素转化酶(SACE)、血红细胞沉降率(ESR)和淋巴细胞计数(Lym)是纵隔淋巴结结核与Ⅰ/Ⅱ期结节病鉴别的相关独立因素[Wald χ²=5.826, P=0.016,OR(95%CI)=0.968(0.942~0.994); Wald χ²=5.583, P=0.018,OR(95%CI)=1.036(1.006~1.068);Wald χ²=4.074, P=0.044,OR(95%CI)=4.487(1.044~19.279)]。建立的logistic回归模型为:logit (P)=-0.418-0.033×SACE+0.036×ESR+1.501×Lym,ROC曲线分析模型的诊断效能为AUC=0.850(95%CI:0.773~0.927),最佳临界值为1.307,敏感度为82.4%,特异度为80.9%。结论 本研究建立的诊断模型具有较高的敏感度和特异度,可以作为临床医师鉴别诊断T-SPOT.TB检测为阳性的纵隔淋巴结结核与Ⅰ/Ⅱ期结节病的辅助参考工具。

表型与分子药物敏感性试验对术后耐药骨关节结核患者化疗的指导与效果分析

盛杰, 朱洋, 地里下提·阿不力孜, 唐伟, 古甫丁, 宋兴华

中国防痨杂志. 2020, 42(8):  838-844.  doi:10.3969/j.issn.1000-6621.2020.08.011

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目的 评价在表型及分子药物敏感性试验(简称“药敏试验”)指导下,耐药骨关节结核患者术后个体化治疗的疗效。方法 采用回顾性分析的方法,连续选取2018年3—12月在新疆维吾尔自治区胸科医院骨科接受病灶清除手术治疗的骨关节结核患者112例,对术中标本同时采用BACTEC MGIT 960和MTBDRplus-分子线性探针技术(LPA)进行药敏试验;表型及分子药敏试验联合检出耐药患者23例。根据药敏试验结果制定个体化药品治疗方案,并随访12个月,通过比较术前及随访期间的影像学、血红细胞沉降率、C-反应蛋白、疼痛视觉模拟评分系列预后指标来评价治疗效果。计量资料符合正态分布以“$\bar{x}$±s”表示,组间计量资料的比较采用重复测量方差分析;非正态分布的数据以中位数(四分位数)[M(Q₁,Q₃)]表示,组间比较采用Friedman检验;均以 P<0.05为差异有统计学意义。结果 23例耐药骨关节结核患者术后经个体化治疗12个月,好转21例,复发1例,失访1例;好转患者的植骨融合率为90.5%(19/21)。21例好转患者术前检测血红细胞沉降率平均为(62.62±26.52)mm/1h,C-反应蛋白平均为(52.29±22.40)mg/L,疼痛视觉模拟评分为7.0(6.0,7.5)分。经12个月的个体化治疗,血红细胞沉降率降至(14.39±5.24)mm/1h,与术前比较差异有统计学意义(t=-8.25,P=0.000);C-反应蛋白平均为(5.36±2.38)mg/L,与术前比较差异有统计学意义(t=-9.65,P=0.000),两项指标均已恢复至正常范围。疼痛视觉模拟评分降至1.0(0.0,1.0)分,疼痛症状得到极大的缓解,与术前评分比较差异有统计学意义(q=7.30,P=0.000)。结论 在表型药敏试验的基础上辅以分子药敏试验,有利于全面、快速地制定抗结核药品的治疗方案,术后科学、规范的个体化抗结核药品治疗是治愈耐药骨关节结核的关键。

多层螺旋CT与彩色多普勒超声检查辅助诊断骨与关节结核的对比研究

赵铁牛, 姜爽爽, 黄莉, 胡雪梅

中国防痨杂志. 2020, 42(8):  845-849.  doi:10.3969/j.issn.1000-6621.2020.08.012

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目的 对比多层螺旋CT检查(简称“CT检查”)与彩色多普勒超声检查(简称“超声检查”)辅助诊断骨与关节结核的效果。 方法 回顾性分析2015年1月至2019年12月解放军联勤保障部队第九二四医院经手术病理(9例)、细菌学检查(10例)及临床(4例)诊断为骨与关节结核的患者,共计23例。其中,单纯性骨结核12例,单纯性滑膜结核9例,全关节结核2例。所有患者均进行了CT检查与超声检查,对比分析两种检查技术对各型骨与关节结核的辅助诊断情况。 结果 CT检查诊断为骨与关节结核的正确诊断率为65.2%(15/23),超声检查诊断为骨与关节结核的正确诊断率为56.5%(13/23),两者比较差异无统计学意义(χ²=0.365,P=0.546)。对于单纯性骨结核患者的诊断,CT检查的正确诊断率(83.3%,10/12)明显高于超声检查(33.3%,4/12),差异有统计学意义(χ²=6.171,P=0.013);对于9例单纯性滑膜结核患者的诊断,超声检查正确诊断出8例,CT检查正确诊断出3例;对于2例全关节结核患者的诊断,CT检查均做出了正确诊断,超声检查正确诊断出1例。 结论 对于单纯性骨结核,CT检查的诊断正确率优于超声检查;但对于单纯性滑膜结核,超声检查的诊断正确率优于CT检查。

电视辅助胸腔镜手术在慢性结核性脓胸治疗中的应用价值

段李明, 丁超, 刘玉钢, 韦林, 谷振宁

中国防痨杂志. 2020, 42(8):  850-853.  doi:10.3969/j.issn.1000-6621.2020.08.013

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目的 探讨电视辅助胸腔镜手术(video-assisted thoracoscopic surgery,VATS)在慢性结核性脓胸治疗中的应用效果和安全性。方法 回顾性搜集2015年1月至2017年12月西安市胸科医院胸外科治疗的82例慢性结核性脓胸患者的年龄、性别、病程、病变部位等临床资料,并根据患者施行的手术方式分为VATS组(42例)和开胸手术组(40例)。比较两组患者手术时间、术中出血量、术后引流量、住院时间、拔管时间及并发症发生情况,肺功能恢复状况[主要指标包括用力肺活量(forced vital capacity,FVC)、第1秒用力肺活量(forced expiratory volume in one second,FEV₁)、肺总量(total lung capacity,TLC)],随访2年后的复发情况。结果 VATS组的术中出血量[(284.70±40.47)ml]、术后引流量[(687.40±78.58)ml],均明显低于开胸手术组[分别为(309.90±58.82)ml和(748.00±65.22)ml],差异均有统计学意义(t值分别为2.27和3.79,P值分别为0.03和0.00);VATS组和开胸手术组的手术时间[(130.54±14.95)min vs (135.30±13.09)min]、住院时间[(12.30±2.54)d vs (11.70±2.06)d] 及拔管时间[(6.80±1.32)d vs (6.56±1.03)d]差异均无统计学意义(t值分别为1.53、1.17、0.92,P值分别为0.13、0.25、0.36)。VATS组术后肺功能指标中FVC[(3.41±0.64)L]、FEV₁[(3.45±0.56)L]、TLC[(5.82±0.87)L]与开胸手术组比较[分别为(3.26±0.89)L、(3.34±0.73)L、(5.78±0.35)L],差异均无统计学意义(t值分别为0.79、0.50、0.26,P值分别为0.43、0.60、0.81)。VATS组术后并发症发生率为11.9%(5/42),明显低于开胸手术组的30.0%(12/40),差异有统计学意义(χ²=4.08,P<0.05)。随访2年后,开胸手术组复发率为5.0%(2/40),VATS组无复发,两组比较差异无统计学意义(χ²=2.15,P=0.14)。结论 对慢性结核性脓胸患者实施VATS,术中出血量、术后引流量及术后并发症发生率低,值得临床推应用。

19例先天性结核病患儿临床特征分析并文献复习

夏露, 卢水华, 李涛, 刘旭晖, 刘平, 席秀红

中国防痨杂志. 2020, 42(8):  854-857.  doi:10.3969/j.issn.1000-6621.2020.08.014

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目的 分析先天性结核病患儿的临床特点,并结合文献探讨先天性结核病的诊治要点。方法 搜集2012年1月至2019年9月期间在上海市公共卫生临床中心结核科住院的6月龄以内的19例先天性结核病患儿的病历资料,包括发病年龄、临床表现、影像学及实验室检查资料、治疗及转归等信息,并结合文献复习进行归纳总结。结果 19例先天性结核病患儿中,男10例(52.6%),女9例(47.4%),年龄3~60d,中位数(四分位数)为53(30,60)d;发病时间最短为出生后1d,最长为出生后45d,平均发病时间为(19.3±13.1)d。10例(52.6%)患儿为急性血行播散性肺结核,9例(47.4%)为原发性肺结核;9例(47.4%)患儿有发热症状,8例(42.1%)有呼吸困难、发绀症状。9例(47.4%)患儿结核感染T细胞斑点试验(T-SPOT.TB)检测结果阳性,6例(31.6%)患儿胃液抗酸染色涂片及培养阳性;17例患儿行胃液GeneXpert MTB/RIF检查,7例(41.2%)阳性。10例(52.6%)患儿胸部CT扫描显示为双肺弥漫性粟粒状影,8例(42.1%)为局部斑片状影伴肺门淋巴结肿大,1例(5.3%)为两肺多发斑片状影并发胸腔积液;1例(5.3%)头颅CT扫描显示存在脑积液;9例(47.4%)肝胆脾B超检查提示肝脾肿大。所有患儿均给予抗结核药品治疗,17例痊愈,2例死亡。结论 先天性结核病患儿发病多在2~4周内,病情多发展迅速且危重,死亡率较高,早期积极行抗结核药品治疗对患儿的预后有决定性作用。

采用《结核病防治手机一体化管理系统》进行微信转诊和随访的效果评价

李晓芬, 彭建明, 刘志东, 翁剑峰, 肖三华, 陈文杰, 吴丰鑫

中国防痨杂志. 2020, 42(8):  858-862.  doi:10.3969/j.issn.1000-6621.2020.08.015

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目的 对惠州市《结核病防治手机一体化管理系统》的微信转诊和微信随访功能模块的应用效果进行评价,为完善系统提供依据。 方法 收集2016—2019年中国疾病预防控制中心《结核病信息管理系统》中结核病报告单位、可疑结核病患者和治疗管理患者的名单与《结核病防治手机一体化管理系统》信息进行比对,分析机构和患者使用情况。将2018—2019年微信转诊和随访功能应用后 (微信转诊的3883例可疑结核病患者和微信随访的1960例患者作为观察组)及2016—2017年微信转诊和随访功能应用前(12133例可疑结核病患者和5643例患者作为对照组)两组患者的各项指标(包括收到转诊单数、追踪患者例数、总到位患者例数、完成治疗患者例数、丢失患者例数、成功治疗患者例数等)进行比较分析。各种率的比较采用χ²检验,以P<0.05为差异有统计学意义。结果 (1)2018—2019年全市41.5%(3883/9364)的可疑患者、70.1%(96/137)的结核病报告机构使用微信转诊;52.7%(1960/3722)的确诊患者、100.0%(101/101)的结核病定点医疗机构和基层医疗卫生机构使用微信随访。(2)观察组结核病可疑者转诊率达100.0%(3883/3883),高于对照组[62.8%(7614/12133)],差异有统计学意义(χ²=2014.70,P<0.01);追踪率达100.0%(2077/2077),高于对照组[99.1%(7519/7584)],差异有统计学意义(χ²=17.92,P<0.01);到位率达85.5%(3320/3883),高于对照组[82.0%(9951/12133)],差异有统计学意义(χ²=25.16,P<0.01)。(3)观察组结核病患者的丢失率为0.4%(7/1573),低于对照组[1.8%(104/5643)],差异有统计学意义(χ²=15.87,P<0.01)。结论 微信转诊和微信随访功能使用后,提高了结核病可疑者转诊率、追踪率和到位率,降低了纳入治疗管理患者的丢失率,取得了较好的应用效果。

综述

卡介苗的免疫保护机制及其改造策略进展

杨鲁琦, 沈鸣逸, 沙巍, 陈颖盈, 王颖

中国防痨杂志. 2020, 42(8):  863-868.  doi:10.3969/j.issn.1000-6621.2020.08.016

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结核病是目前全球死亡率最高的单一感染性疾病。卡介苗(bacille Calmette-Guérin,BCG)作为唯一的预防性疫苗,在包括中国在内的结核病高危地区的新生儿出生时即被接种,在结核病防控中发挥了重要作用。然而,近年来的研究结果显示,BCG的保护力具有一定的时效性,尤其在成年人中保护力明显减弱。因此,如何改造BCG以增强其抗结核免疫保护作用将成为结核病疫苗研发和结核病防控的重点研究方向之一。作者复习相关文献,从BCG的改造和接种两方面论述BCG的研究现状和未来应用策略。

卡介苗接种后发生感染的可能原因研究现况

陈柠, 孙琳, 申阿东, 何秋水

中国防痨杂志. 2020, 42(8):  869-873.  doi:10.3969/j.issn.1000-6621.2020.08.017

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卡介苗是用于预防结核病的减毒活菌疫苗。虽然卡介苗被认为是最安全的疫苗之一,但仍会出现一些不良反应,其中最严重的是全身播散性卡介苗感染。虽然卡介苗相关感染的发病率低,但预后较差,严重者可致死。因此,加强对卡介苗接种后发生相关感染的认识,特别是对其发病原因的研究,有助于为卡介苗接种和临床疾病的救治提供帮助。

结核分枝杆菌糖代谢的研究进展

屈孟锦, 梁正敏, 王元智, 周向梅

中国防痨杂志. 2020, 42(8):  874-879.  doi:10.3969/j.issn.1000-6621.2020.08.018

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人们普遍认为结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis,MTB)优先依靠脂质代谢来建立和维持慢性感染,但是MTB的代谢网络可以对多种碳底物同时进行分解代谢,代谢的多功能性已经日益被认为是一种重要的致病机制。糖代谢在MTB的发病机制中占据重要地位,完整的糖代谢对于维持MTB稳态起着重要作用。作者以MTB糖代谢为线索,就MTB对糖类的转运、生成及分解代谢过程中的功能酶进行梳理和分析,并且探讨了糖代谢协助MTB维持稳态的机制,以期望为新型抗结核药品的研发提供科学依据。

贝达喹啉、氯法齐明和德拉马尼对常见致病性非结核分枝杆菌体外抑菌活性及耐药机制的研究进展

孙晴, 黄海荣, 王桂荣

中国防痨杂志. 2020, 42(8):  880-884.  doi:10.3969/j.issn.1000-6621.2020.08.019

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近年来,非结核分枝杆菌(non-tuberculous mycobacteria, NTM)引起的感染呈逐渐上升趋势,严重威胁人类健康。NTM致病的菌种繁多,不同菌种NTM对药品的敏感性各异,使其治疗存在较大困难。因此,寻找NTM病治疗效果较佳的药品非常有必要。NTM种属分布常具有地域特点,在多数地区鸟-胞内分枝杆菌复合群、脓肿分枝杆菌和堪萨斯分枝杆菌为较常见的致病菌种。贝达喹啉(bedaquiline, Bdq)、氯法齐明(clofazimine,Cfz)及德拉马尼(delamanid,Dlm)因对治疗NTM病体现出了良好的治疗潜力而受到泛关注。为了提高对抗NTM药品敏感性及耐药机制的认识,作者就Bdq、Cfz和Dlm对以上常见致病性NTM的体外抑菌活性及耐药相关机制进行综述。