耐多药结核病(multidrug-resistant tuberculosis,MDR-TB)是由耐药结核分枝杆菌原发感染或抗结核药物用药不当产生继发耐药所致。据世界卫生组织估计,2019年全球新发MDR-TB和利福平耐药结核病(rifampicin-resistant tuberculosis,RR-TB)患者超过50万例,这些耐药患者中又有20.1%同时对氟喹诺酮类药物耐药。目前,中国MDR-TB负担十分严重,但MDR-TB的治愈率仅达到54%[1],MDR-TB的治疗仍然是我国乃至全球结核病控制的难点与挑战[2]。随着近几年MDR-TB发病率的上升,从天然药物中寻找新的、安全、有效的抗结核药物具有重要的意义。中医药在减轻结核病症状、联合西医治疗MDR-TB,以及提高患者针对结核分枝杆菌的免疫水平方面有很多研究。现将部分中医药抗结核治疗的体外及人体试验研究进展进行综述,旨在为临床医生提供更多的中西医结合治疗结核病方面的思路和策略,为提高MDR-TB患者治愈率提供帮助。
一、 中药体外实验的效果
(一)中药单药
1. 狼毒提取物:赵奎君等[3]研究了狼毒提取物对结核分枝杆菌的作用。结果显示,狼毒类中药的乙醇提取物在1/100稀释度下有抑菌作用,其中以狼毒大戟的抑菌作用最强,最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration,MIC)为1/3200,月腺大戟亦呈现较好的抑菌作用,MIC为1/400;但瑞香狼毒抑菌作用不明显。陆军等[4]也利用耐多药结核分枝杆菌感染的小鼠细胞研究了中药狼毒提取物对免疫情况的影响,发现狼毒提取物组相比对照组γ-干扰素(TNF-γ)和白细胞介素(IL)-12水平明显上升,IL-4和IL-10水平明显下降,mRNA水平研究发现单个核细胞中TNF-γ、IL-12和颗粒裂解肽(GLS)含量明显上升,IL-4、IL-10 mRNA表达明显下降,显示狼毒提取物能在基因转录水平影响小鼠细胞的免疫功能,可能是其抗结核的机制。
2. 青蒿素提取物:詹能勇等[5]研究了两种青蒿提取物青蒿琥酯和二氢青蒿素,发现它们具有协同抗结核药物逆转结核分枝杆菌耐药性的作用,这两种中药提取物单独使用时无杀菌作用,但联合利福平或者异烟肼时,可以使利福平、异烟肼耐药的结核分枝杆菌变为敏感。该研究结果显示,联合使用青蒿琥酯或二氢青蒿素后,11株耐异烟肼菌株中的10或7株变为敏感,敏感率分别为90%或64%,耐利福平菌株中的9或6株变为敏感,敏感率分别为82%或55%,青蒿琥酯比二氢青蒿素的敏感率高。
3. 巴豆油:赵中夫等[6]研究发现,巴豆油对耐多药结核分枝杆菌有稳定的杀菌和抑菌作用,进一步的研究发现结核分枝杆菌在含巴豆油的培养基上反复接种传代后并不能产生继发耐药,低浓度的巴豆油培养基仍能保持抑菌效果,提示巴豆油不容易诱导结核分枝杆菌的耐药。
4. 大蒜素:刘金伟等[7]研究了大蒜素片对结核分枝杆菌的体外抗菌效果,结果显示高浓度时,大蒜素有很强的杀灭结核分枝杆菌和抑制结核分枝杆菌的作用,进一步研究揭示其可能机制为大蒜素能抑制结核分枝杆菌蛋白质的合成,特别是抑制细菌旋转酶而使DNA复制受阻,促进DNA降解,进而导致结核分枝杆菌死亡。
5. 黄连素:匡铁吉等[8]研究了黄连素的抗结核作用,结果显示黄连素对结核分枝杆菌的杀灭效果呈浓度依赖关系。高浓度可以杀灭除个别耐药结核分枝杆菌之外的所有结核分枝杆菌,中浓度能杀灭大部分菌株并有抑制结核分枝杆菌生长的作用,低浓度能在早期抑制结核分枝杆菌生长,微量浓度反而有促进结核分枝杆菌生长的作用。
7. 夏枯草、猫爪草、狼毒、苦参:部分体外实验显示,中药能在mRNA表达水平调节免疫功能。如陆军等[11]研究了4种中药(夏枯草、猫爪草、狼毒、苦参)提取物影响结核免疫的机制,这些药物能在mRNA表达水平明显提高小鼠体内IFN-γ、IL-12和GLS的表达,以及下调IL-4、IL-10 mRNA的表达,其中猫爪草提取物效果最好。詹莉等[12]也研究了猫爪草(小毛茛内酯)杀灭结核分枝杆菌的机制,研究发现,猫爪草通过提高机体细胞毒性T淋巴细胞的效应进而提升GLS mRNA表达的水平,从而达到杀灭胞内耐药结核分枝杆菌的作用,而且其诱导作用呈现剂量依赖性。李洪敏等[13]进行的体外实验提示,苦参碱具有抑制结核分枝杆菌生长的作用,虽然不能杀死所有结核分枝杆菌,但可抑制结核分枝杆菌的生长。同时苦参还有保肝作用,可降低抗结核药物的不良反应,适合结核病合并肝功能损伤的患者。
(二)中药成药
李建国等[16]研究了抗痨颗粒(川贝、白及、百部等组成)4种提取液对耐多药结核分枝杆菌的体外抑菌活性,与空白对照组和异烟肼组比较,高浓度抗痨颗粒梯度稀释液(≥21.25g/L)对耐多药结核分枝杆菌有抑菌作用,而低浓度(≤10.6g/L)和异烟肼组均无抑菌作用。在进一步的机制研究中,李建国等[17]还发现抗痨颗粒能通过影响耐多药结核分枝杆菌硫代硫酸硫转移酶和假定蛋白Rv0634A,达到减弱耐多药结核分枝杆菌的活动能力,从而抑制结核分枝杆菌的生长。李建国等[18]还发现,淋巴结核丸对耐多药结核分枝杆菌也有抗菌作用,其MIC可以达到22.5mg/ml。刘婷婷等[19]研究了肺痨康(蒸百部、白及、天门冬、猫爪草等组成)对耐多药结核分枝杆菌抑菌的效力,发现肺痨康对耐多药结核分枝杆菌的MIC为6.25mg/ml,最低杀菌浓度(MBC)为6.25mg/ml,在高剂量(100mg/ml)和中剂量(12.5mg/ml)时对单耐利福平及耐多药结核分枝杆菌也有较好的抑制作用,肺痨康对耐多药结核分枝杆菌的抑菌作用不随着药物的浓度增高而增加,提示肺痨康对耐多药结核分枝杆菌的体外作用具有双向性。月华胶囊对耐多药结核分枝杆菌MIC为250mg/ml,其对耐多药结核分枝杆菌的体外作用具有双向性[20]。月华胶囊还具有调节免疫的作用,用其治疗MDR-TB小鼠4周后能调控CD4+、CD4+/CD8+、INF-γ、IL-2水平,同时能促进IL-10、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的分泌,其抑制耐多药结核分枝杆菌可能的机理是通过调控T淋巴细胞亚群及其Th1、Th2型细胞因子的水平来实现[21]。李刚[22]通过体外实验研究发现,由百部和黄芪等数味中药组成的抗痨胶囊能抑制耐多药结核分枝杆菌的生长,其MIC可达到10mg/ml,MBC可达到40mg/ml。
二、 中药的对症治疗效果
3. QT间期延长:齐齐等[28]探索了炙甘草汤颗粒剂(主要成分:炙甘草12g、生姜9g、桂枝9g、人参6g、生地黄30g、阿胶6g、麦冬10g、麻仁10g、大枣9g)对含贝达喹啉方案治疗耐多药肺结核所致的心电图QT间期延长的影响。他们利用随机对照试验发现,中药组(23例)与对照组(22例)不良事件(QTcF>450ms)与严重不良事件(ΔQTcF>60ms)的发生率有所降低,差异有统计学意义。
5. 咳痰:王怀冲等[31]采用随机对照试验研究了康复新液在复治肺结核治疗中的疗效。主要考察了发热、乏力、盗汗、食欲下降、咳嗽、咳痰等症状。结果显示,对照组和中药组症状消失率分别为24.8%和65.4%,差异有统计学意义。
三、 中药联合西药辅助治疗
(一)中药单药
中药单药治疗耐多药肺结核的研究较少,目前研究较多且成分较单一的中药主要为结核灵(主要成分为狼毒)。
张喜云等[34]应用结核灵辅助化疗方案治疗耐多药肺结核,对患者进行随机对照分组,疗程为12~18个月。结果显示,治疗组3、6、9个月末的痰菌阴转率、肺内病变吸收好转率、空洞闭合率、随访3年痰菌复阳率均有好转。潘端伟和李铁成[35]也应用结核灵联合西药左氧氟沙星、阿米卡星治疗耐多药肺结核,随机对照研究的结果显示,结核灵可提高痰菌阴转率和空洞闭合率,改善患者免疫功能,减少药物不良反应,减少复发。丁原凤和付蔷[36]利用随机对照试验研究了抗结核化疗加结核灵片治疗耐多药肺结核的效果,其结果也显示治疗组患者肺结核症状控制时间明显短于对照组;肺结核症状的控制效果明显优于对照组;不良反应发生率和治疗后症状复发率明显低于对照组。
(二)中药成药
中药成药治疗耐多药肺结核的研究较多。这些成药的成分复杂,但主要有效成分不明。且各种成药之间的成分多有重合之处,难以完全区分。苏明等[37]利用随机对照试验研究了益肺止咳胶囊在抗结核化疗方案中治疗耐药肺结核的辅助作用,发现其可提高痰菌阴转率、X线病灶吸收率,并减少胃肠道等不良反应。丁卫民和蔡青山[38]利用随机对照分组试验在治疗耐多药肺结核的同时加用增免灵口服2个月。结果显示,与单用抗结核药物治疗方法相比,临床治疗有效率及外周血T淋巴细胞亚群水平均有提高。张晔敏等[39]以太子参、玄参、黄芪、丹参、百部等组成中药颗粒剂联合化疗方案治疗耐多药肺结核,将患者随机、平行对照分组,观察18个月后的疗效,发现痰菌阴转率、胸部X线病灶吸收显效率、空洞闭合率均有所升高;患者躯体疼痛、心理健康、总体健康评分和生存总分也有改善,提示这些中药不仅有治疗作用,对心理也有调节作用。
尹良胜等[40-41]运用部芩片(百部、黄芩、丹参、山药等)联合西药治疗耐多药肺结核患者,在对患者进行随机对照分组后,比较治疗后2个月和6个月的临床治疗有效率、CD4+T细胞含量、CD4+/CD8+比值、IL-12及IFN-γ含量均增高,认为能提高机体细胞免疫功能,提示该药在早期可辅助西药发挥抗结核作用。陈金山和卢喜珍[42]采用随机对照分组研究了自拟成药扶正抗痨胶囊(由青蒿叶、鳖甲、地骨皮、乌梅、紫菀、百部、十大功劳叶、党参、焦白术、全当归、怀山药、山茱萸、女贞子组成)辅助化疗方案治疗耐多药肺结核患者43例,两组均用8Pa-L-Z-E-Sm(Pa:帕司烟肼;L:利福喷丁;Z:吡嗪酰胺;E:乙胺丁醇; Sm:链霉素)治疗,同时治疗组22例于前3个月加服自拟中药抗痨扶正胶囊。治疗组痰菌阴转率为95.5%,高于对照组的痰菌阴转率(63.6%)。
张瑞梅等[46]利用随机对照试验研究了中成药肺泰胶囊(苦荬菜、黄芩、北沙参、瓜蒌、太子参、百部、枇杷叶、川贝母、白及)配合西药治疗耐药肺结核(对氨基水杨酸异烟肼、利福喷丁、吡嗪酰胺、左氧氟沙星、乙胺丁醇、丙硫异烟胺口服,阿米卡星静脉滴注)的疗效,经治疗后在症状改善的速度、病灶吸收、空洞闭合、痰菌阴转率等方面均明显优于对照组。王秀霞[47]用益肺止咳胶囊(猫爪草、三七、白及等组成)联合抗结核化学药物治疗耐药肺结核,对患者随机分组后,治疗24个月,治疗组的培养阴转率(89.4%)和病灶吸收有效率(88.7%)均优于对照组(培养阴转率为87.8%;病灶吸收有效率为84.0%),且可降低抗结核化学药物的不良反应。
(三)中药方剂
中药方剂,特别是自拟方剂治疗耐多药肺结核的研究也很多。但这些方剂的成分更复杂,其主要成分更为不明确。中医多采用益气养阴的方剂。现将部分报道的方剂罗列如下,以供参考。
1. 益气养阴法方剂(益气养阴):张璟等[50]应用益气养阴法(黄芪、山药、茯苓、白术、沙参、百部、白及、黄精、五味子、白芍、陈皮、川贝)辅助治疗耐多药肺结核(化学治疗方案为3D-Pto-Lfx-Am-Z/15D-Pto-Lfx;D:力克菲蒺,Pto:丙硫异胭胺,Lfx:左氧氟沙星;Am:阿米卡星;Z:吡嗪酰胺),将58例耐多药肺结核患者随机分组,3个月时痰菌阴转率分别为53.3%和25.0%,18个月时分别为90.0%和71.4%。
2. 养阴润肺益气健脾汤(养阴润肺):周玲霞等[51]认为,肺结核为痨虫侵袭人体,肺肾两虚证。他们将116例耐多药肺结核患者随机分为两组。用养阴润肺益气健脾汤(黄芪、白及、黄芩、百部等为主要成分)加常规化疗治疗耐多药肺结核患者6个月,发现患者血T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及血IL-12、TNF-γ水平均上升,CD8+水平下降。上述各指标上升和下降幅度均明显优于常规化疗组,且加用中药组的不良反应发生率明显低于常规化疗组。
3. 肺腑汤(养阴益气):林存智等[52]认为耐药肺结核患者多为肺阴虚,对40例耐药肺结核患者给予抗结核药物治疗的基础上同时给予肺腑汤加味(沙参、天门冬、麦冬、山药、黄芪、熟地、生地、茯苓、阿胶、炙甘草)。在对患者进行随机分组并治疗1个月后,中药治疗组痰涂片和痰结核分枝杆菌培养阴转率、病灶吸收好转率、血红细胞沉降率恢复正常的比例与对照组比较,差异均有统计学意义。流式细胞仪检测也显示,中药治疗组外周血中CD3+、CD4+、CD8+ T细胞水平较治疗前均有明显好转。
四、总结
中药中可能含有能治疗耐多药肺结核的成分,但相关线索不清晰,缺乏大规模的重复研究,很难遵循这些线索继续研究。中医药治疗耐多药肺结核的研究多数属于小样本研究,试验设计不甚规范,缺乏大样本、多中心的临床研究,特别是缺乏大规模的重复验证试验。中药治疗耐多药肺结核的临床研究多数为辅助正规化疗方案,缺乏在没有化疗方案的情况下纯中药治疗耐多药肺结核的研究。即使是采用纯中药治疗耐多药肺结核的动物实验,也缺乏相应的实验数据。中药治疗耐多药肺结核的有效性缺乏可靠的人体及动物学试验/实验依据。
中药复方的成分十分复杂,有效成分难以界定。复杂的成分往往也导致实验的可重复性较差。中医相关人员多有趋向于用中医的理论去自证中医药的合理性和有效性。既往曾有报道,部分中药治疗耐多药肺结核的实验不具有可重复性,这进一步导致了其他研究者无法利用已报道的研究成果进行深入研究。缺乏基于大样本、双盲的前瞻性对照实验研究成果也限制了中药治疗耐多药肺结核的深入开展,还有待后续进一步开展更多的研究。
利益冲突
所有作者均声明不存在利益冲突
作者贡献
杨驰:起草文章;王振伟和沙巍:对文章的知识性内容作批评性审阅
参考文献
中药治疗耐多药肺结核的研究进展
中药狼毒提取物对MDR-TB感染小鼠细胞免疫的调节作用
青蒿琥酯及二氢青蒿素逆转耐药结核分枝杆菌的初步研究
黄芩苷对结核分枝杆菌抑菌作用的初步研究
4种中药提取物对尘肺结核患者感染的耐多药结核分枝杆菌感染小鼠细胞免疫的影响
The protective effect of curcumin against the 19 kDa Mycobacterium tuberculosis protein-induced inflammation and apoptosis in human macrophages
姜黄素对结核小鼠复发及p38丝裂原活化蛋白激酶信号通路的影响
抗痨颗粒对H37Rv、耐多药结核菌体外药敏实验研究
抗痨颗粒对耐多药结核分枝杆菌蛋白质组学的影响
月华胶囊对耐多药结核鼠T淋巴细胞亚群及细胞因子的影响
青蒿鳖甲汤应用于耐药肺结核发热治疗中的临床疗效分析
青蒿鳖甲汤治疗耐药肺结核发热的疗效观察
五倍子膏巴布剂治疗肺结核盗汗临床观察
益肺合剂合牡蛎散治疗肺结核盗汗疗效观察
炙甘草汤颗粒剂对贝达喹啉治疗耐多药肺结核引起QT间期延长的影响研究
痨咳宁治疗肺结核咳嗽106例疗效观察
百合固金片辅助治疗初治肺结核的随机对照临床研究
中药与免疫调节剂辅助治疗复治肺结核的疗效及经济学评价
犀角地黄汤联合抗结核治疗阴虚火旺肺结核咯血随机平行对照研究
百合地黄汤加味联合普鲁卡因治疗肺结核咯血疗效观察
耐多药肺结核患者采用结核灵与西药治疗的疗效观察
观察抗结核化疗加结核灵片治疗耐多药肺结核的临床效果
益气滋阴、行瘀抗痨法联合化疗长疗程治疗耐多药肺结核的随机对照临床研究
部芩片联合西药治疗耐多药肺结核17例临床观察
部芩片治疗耐多药肺结核的疗效观察及对细胞免疫功能的影响
结核丸联合西药治疗耐多药肺结核的疗效观察
芪甲利肺胶囊辅助治疗初治肺结核的回顾性分析研究
清肺祛痨丸辅助治疗复治肺结核患者的临床疗效分析
中西医联合治疗耐多药肺结核病的临床疗效观察
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