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新发肺结核一线治疗方案包括异烟肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺,常伴药物不良反应,包括肝肾损伤等,不仅带来身体不适、导致治疗中断、增加耐药性可能,严重者可危及生命^{[1⇓⇓⇓-5]}。中医药是很有前景的结核病辅助疗法。其中,百地滋阴丸和参芪益肺丸经毒理学和药效学研究证实,不仅安全无毒,还具备抗炎、增强细胞免疫功能和保肝性,并在Ⅱ期临床试验中已经验证了以上疗效和安全性^[6⇓-8]。

本临床试验方案旨在评估百地滋阴丸和参芪益肺丸辅助用于结核病治疗临床证据,将中药制剂整合标准化西药方案,评估其作为结核病补充辅助疗法的有效性和安全性,探究其减轻结核病呼吸道症状和抗结核化疗不良反应的作用。

1.评估百地滋阴丸和参芪益肺丸作为辅助治疗药物对初治肺结核患者症状改善的效果。

2.评估百地滋阴丸和参芪益肺丸辅助治疗初治肺结核患者早期痰菌阴转时间及阴转率。

3.评估百地滋阴丸和参芪益肺丸减轻抗结核化疗不良反应的情况。

本研究采用随机、对照、多中心临床研究方法。

1.随机分组:符合试验入选标准患者通过随机化系统随机分组。每个参研中心将患者相关信息输入系统后,自动生成随机数,并据此分配到接受常规化疗对照组,或同时接受常规化疗及百地滋阴丸和参芪益肺丸辅助治疗试验组。对照组采用标准一线抗结核化疗方案2H-R-Z-E(H:异烟肼;R:利福平;Z:吡嗪酰胺;E:乙胺丁醇),2个月观察期;试验组采用标准一线抗结核化疗方案2H-R-Z-E,辅以百地滋阴丸和参芪益肺丸,2个月观察期。

2.盲法:不采用盲法。

3.样本量计算:优效性检验,根据既往文献,治疗2个月后接受标准抗结核化疗对照组症状改善率为70%,同时接受百地滋阴丸和参芪益肺丸及标准抗结核化疗试验组症状改善率为85%。显著性水平α=0.05,检验效能1-β=0.80,样本量1∶1,每组121例最小样本量,考虑到脱落和失访,每组招募146例患者,总计292例患者。

4.多中心参与:全国13家医院同时进行。

5.剂量:试验组和对照组剂量与药物说明书中常规推荐剂量一致。

6.研究结束定义:受试者完成研究阶段,包括最后一次访视或研究计划中最后一个步骤,视为完成研究。

1.西医诊断标准:参照《WS 288—2017 肺结核诊断》标准。

2.中医辨证标准:参照张伯礼、吴勉华主编的《中医内科学》对患者进行辨证。

1.确诊或临床诊断肺结核患者;

2.尚未开始抗结核治疗或接受不规律抗结核治疗(擅自减药、不定期服药、未完成完整疗程)不足1个月的患者;

3.接受标准一线抗结核化疗方案的患者。

1.纳入标准:(1)年龄:18~65岁,无性别限制;(2)符合《WS 288—2017 肺结核诊断》中定义的肺结核诊断标准;(3)无抗结核治疗史或接受不规律抗结核治疗少于1个月或接受规律一线抗结核治疗少于1周;(4)须知情后自愿参与本研究,拥有良好依从性,签署知情同意书;(5)中医证候按照《ZY/T 001.1—94 中医内科病证诊断疗效标准》,符合中医证候标准“气阴两虚”,主要症状包括气短、神疲乏力、精神不振、脉弱而数,次要症状包括咯血、自汗、盗汗、食少腹胀,以及舌质红嫩、苔薄,具备2项主要症状和1项次要症状即可明确诊断。

2.排除标准:(1)入组前4周内接受中医治疗;(2)诊断为利福平耐药或广泛耐药肺结核;(3)对方案药物有已知或疑似过敏史或严重不良反应,或易过敏体质;(4)痰培养显示非结核分枝杆菌2次以上,或临床诊断为非结核分枝杆菌病或结核病合并非结核分枝杆菌病的患者;(5)复治肺结核正在治疗、菌阴肺结核正在治疗,或首次接受抗结核治疗超过1周的菌阳肺结核患者;(6)患自身免疫性疾病、恶性肿瘤、严重血液及造血系统疾病、癫痫和(或)精神疾病患者;(7)患严重心脑血管疾病,如充血性心力衰竭、心肌梗死、急性脑卒中,NYHA心功能Ⅲ~Ⅳ级;(8)高血压控制不良,血压≥160/100mmHg(1mmHg=0.133kPa);(9)患糖尿病且血糖控制不佳;(10)患严重肝肾疾病或肝肾功能检查异常,谷草转氨酶和(或)谷丙转氨酶≥正常上限的2.5倍,血清肌酐>正常上限;(11)肺外结核,如淋巴结、肠、骨、肾、附睾、泌尿生殖、神经系统组织、其他组织结核和(或)结核性脑膜炎;(12)患有如肺肿瘤、肺囊肿、肺脓肿、间质性肺病、矽肺、尘肺等其他肺部疾病;(13)妊娠期和哺乳期妇女;(14)HIV、梅毒螺旋体抗体检测阳性;(15)1个月内参加其他临床试验;(16)已知或疑似有酗酒、吸毒史或有药物依赖倾向;(17)研究人员认为不适合纳入本试验。

1.试验期间证据表明当前治疗无效,改用其他替代方案,受试者将停止当前治疗,接受相关检查并退出。

2.受试者出现其他合并症和(或)并发症,或在临床试验期间出现异常生理变化,不再适合继续参与。

3.发生严重不良事件,视为不适合继续参与本试验。

4.受试者依从性较差。

5.受试者在试验期间符合排除标准。

1.受试者不愿或无法继续参加,要求退出,可能因各种原因退出,如不良反应不耐受、经济因素或其他未指明原因,研究人员尽可能全面了解原因并作好记录。

2.受试者自行中断服药或检查、无法随访,被视为退出试验。

1.脱落标准:筛选且符合入排标准患者,因任何原因未能完成计划疗程和观察期,视为脱落病例。

2.脱落病例管理:(1)受试者退出时,研究人员通过电话或其他方式安排预约随访,与受试者保持联系,了解退出原因,记录最后一次给药的时间,并完成所有可行评估项目。(2)对于因过敏、其他不良反应或治疗无效而退出试验病例,研究人员根据受试者个人情况采取必要治疗和护理措施。(3)脱落病例数据仔细保存,后续存档和统计。受试者脱落失访时尽量完成最后一次评估,以助于对药物疗效和安全性分析。研究人员应将所有脱落病例及脱落原因记录病历报告表。

1.抗结核化疗:对照组和试验组均接受标准2H-R-Z-E(H:异烟肼;R:利福平;Z:吡嗪酰胺;E:乙胺丁醇)抗结核化疗方案,其中,异烟肼,0.3g/d;利福平,0.45g/d用于体质量≤50kg者,0.6g/d用于体质量>50kg者;吡嗪酰胺,1.5g/d;乙胺丁醇,0.75g/d用于体质量≤50kg者,1.0g/d用于体质量>50kg者。

2.辅助治疗药物:试验组接受2种辅助治疗药物:(1)百地滋阴丸(中医药批准号:B20020590):早晨45粒;(2)参芪益肺丸(中医药批准号:B20020609):晚上45粒。

3.伴随用药:严格禁止使用其他药物和疗法,下列特殊情况除外。允许疗法和药物包括:(1)缓解严重并发症药物:根据患者病情,在试验期间进行适当治疗以缓解严重并发症,如高热(体温>38.5℃)、咯血等。须将治疗药物及措施详细记录在电子病历报告表中。(2)共病管理:须将共病所需药物或疗法记录病历报告表,包括药物或疗法通用名、剂量、使用原因、频率和时间,以便总结分析和报告。(3)不良事件管理:须将试验期间不良事件所需伴随药物或治疗措施记录病历报告表。

本临床试验预计在2个月完成,具体研究计划见表1。

主要疗效指标包括症状改善情况和肺结核临床症状评分改善率。症状改善参照中华人民共和国卫生部药政局《新药(西药)临床研究指导原则汇编》评估。中医证候疗效评估遵循《中药新药临床研究指导原则》中概述的标准。中医证候症状分级量化通过证候评分系统对程度进行评分(表2)。

1.临床治愈:用药后症状和体征消失或基本消失,症状评分降低≥95%。

2.显著有效:用药后症状和体征明显改善,症状评分降低≥70%。

3.有效:用药后症状和体征改善,症状评分降低≥30%。

4.无效:用药后症状和体征没有明显改善或发生恶化,症状评分降低不到30%。

症状改善评分为上述阳性结果总和(临床治愈+显著有效+有效)。

1.肺结核临床症状评分、症状消失率和症状消失时间:(1)消失率:消失率=治疗后症状消失病例数/总病例数×100%;(2)消失时间,即从开始治疗到症状消失时间。

2. 2个月治疗痰涂片转化率:转化率=治疗后痰涂片阴转病例数/总病例数×100%;治疗期间每2周进行1次痰抗酸杆菌涂片镜检和痰分枝杆菌培养,记录治疗前、治疗中和治疗结束情况。连续2个月抗酸杆菌涂片阴性且无复发视为阴转。痰标本分枝杆菌培养阴性视为阴转。

3.影像学改善:(1)病灶:①消失:病变完全消失;②明显吸收:病灶范围吸收>1/2;③吸收:病灶范围吸收1/3~1/2;④无变化:病灶范围无变化或吸收<1/3;⑤恶化:病灶范围扩大或出现新病变。(2)空洞:①闭合:空洞消失;②缩小:空洞直径缩小≥1/2;③无变化:空洞直径无变化或缩小<1/2;④恶化:空洞直径增大或出现新空洞。(3)胸腔积液:①完全吸收:胸腔积液完全消失;②明显吸收:吸收>1/2胸腔积液;③吸收:吸收1/3~1/2胸腔积液;④无变化:吸收<1/3胸腔积液;⑤增加:与治疗前相比胸腔积液增加。

1.转氨酶:治疗前后转氨酶变化水平。

2.胃肠道影响:治疗前后胃肠道反应变化比例。

1.生命体征:包括体温、心率、呼吸频率、血压和体质量。

2.实验室检查:(1)血液:红细胞计数、血红蛋白、白细胞计数、中性粒细胞计数及百分比、淋巴细胞计数及百分比、血小板计数等;(2)尿液分析:蛋白质、葡萄糖等;(3)尿沉渣镜检:红细胞、白细胞、上皮细胞、管型等;(4)肝功能:丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、白蛋白、碱性磷酸酶、总胆红素等;(5)肾功能:血肌酐、空腹血糖/随机血糖等。

3.心脏状况:十二导联心电图。

1.不良事件的严重程度分级标准:(1)严重程度使用常见不良事件评价标准(CTCAE)5.0版进行评估(表3),记录病历报告表。(2)如不良事件未包含CTCAE 5.0版中,则采用5分评分系统评估。

2.药物不良事件因果关系评估:按因果关系由高到低顺序排列,对药物因果关系评估为绝对相关、很可能相关、可能相关、可能不相关、待评估、无法评估。

3.严重不良事件:符合以下任何标准,则可视为严重不良事件:(1)死亡;(2)危及生命(如直接死亡风险);(3)需要住院治疗或延长住院时间;(4)永久或严重残疾;(5)先天性畸形或缺陷;(6)重大医疗事件。

使用SAS 9.2统计软件处理数据,包括:

1.描述性统计分析:(1)定性指标:频数表、百分率(%)、构成比(%);(2)定量指标:均数、标准差、中位数、下四分位数(Q₁)、上四分位数(Q₃)、最小值和最大值。

2.对比分析:(1)定性资料:采用χ²检验、Fisher精确概率法、Wilcoxon秩和检验和Cochran-Mantel-Haenszel检验;(2)正态分布定量资料:两独立样本t检验;(3)偏态分布定量资料:Wilcoxon秩和检验、Wilcoxon符号秩和检验。所有假设检验采用双侧检验,以P<0.05为差异有统计学意义。

1.知情同意书:参与本研究患者须签署知情同意书。

2.机构审查委员会或伦理委员会:须获各医院相关部门和伦理委员会批准。

3.受试者隐私保护:(1)仅参与临床试验研究人员和监测人员能访问受试者医疗记录,且须签署保密协议,包括“研究人员声明”或“保密承诺”文件中保密条款。(2)监管机构有权检查临床试验记录。(3)数据将进行匿名化处理,去除可识别受试者个体信息。(4)受试者医疗记录将存储在药物临床试验机构数据档案中。

中医作为中国医学实践基石,已经历数世纪,其深厚历史可追溯2000年前。在治疗结核病方面中医积累丰富经验,现代科学方法揭示中草药作用机制,进一步验证其在治疗结核病方面的疗效^[9-10]。

近年来,中医研究强调化疗与中药制剂相结合治疗结核病优势,如提高患者依从性、增强免疫力^[11-12]、抗菌作用、降低药物不良反应及抑制耐药性出现。这些发现不仅突显中医药治疗结核病的潜力,且与中国国情、条件和资源相契合^[6,13]。

与抗结核西药如异烟肼和利福平相比,中药复方制剂具有多靶点抗结核作用,不仅直接靶向结核分枝杆菌,还可以增强机体免疫反应。这种多方位治疗策略与西医单纯追求根除结核分枝杆菌方法形成鲜明对比。

百地滋阴丸主要成分有地黄、地骨皮、白芍、山药、山茱萸、茯苓、女贞子、北沙参、麦冬、泽泻、知母、五味子(蒸)、鳖甲(制)、牛膝、黄芪、百部、香附、百合(炙)、地姜、砂仁、木香、川贝母,具有滋补肾肺,凉血除蒸功效,用于肺痨属肺肾不足、气阴两伤所致咳嗽少气、干咳少痰、潮热盗汗、感冒自汗、声嘶失音、心慌肢冷、形体消瘦辅助治疗。参芪益肺丸主要成分有黄芪、党参、白芍、山药、茯苓、陈皮、五味子、法半夏、白术、鸡内金(炒)、北沙参、麦冬、白及、木香、香附、豆蔻、百部、肉桂、炙甘草、炮姜,具有健脾益肺、化痰止咳功效,适用于肺痨属肺脾同病、痰湿稽留所致短气声低、咳痰清稀、食少纳呆、腹胀便溏、面色恍白、疲乏胸闷、体质消瘦、畏寒自汗等辅助治疗。

Ⅱ期临床试验表明,百地滋阴丸和参芪益肺丸具有良好的保肝抗炎作用,且能有效减轻抗结核化疗药物不良反应,值得进一步临床深入研究。

本研究旨在进一步评估两种中药联合西药抗结核治疗方案,在辅助抗结核治疗中实际疗效,以及对化疗不良反应的保护作用。通过本研究,期望明确百地滋阴丸和参芪益肺丸作为常规化疗辅助治疗方案,是否能在提升肺结核患者生活质量、改善预后方面发挥积极作用,以及是否同时减少西药抗结核药物引起的不良反应。

本研究设计不足之处在于同时将两种药物用于患者进行有效性和安全性的分析,如能分别对两种不同药物方案单独分析,可能更能获得不同干预因素对肺结核治疗效果的作用。此外,结局为对治疗2个月后的早期治疗结果进行了收集分析,因肺结核症状改善多于前2个月改善最明显,故本研究结局设为治疗2个月,如能随访至治疗结束,可能会获取更多有关长期治疗后的影响。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献 王雪钰和石文卉:酝酿和设计实验、实施研究、采集数据、分析/解释数据、起草文章、统计分析;荆玮和李琦:分析/解释数据、对文章的知识性内容作批评性审阅、行政/技术/材料支持;初乃惠和聂文娟:酝酿和设计实验、实施研究、采集数据、分析/解释数据、对文章的知识性内容作批评性审阅、行政/技术/材料支持、指导、支持性贡献