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• 耐药结核病化学治疗指南（2015版）修订讨论会会议纪要

  耐药结核病化学治疗指南（2015版）修订讨论会会议纪要

  范  琳

   

  国内耐药结核病化学治疗指南的第一版发表在2009年，第二版发表在2015年，如今WHO公布的耐药结核病指南每隔两年更新一次， 2018年版WHO指南发布在即。针对目前国际对耐药结核病指南的变化，国内最新指南的修订总体上既要汲取国际指南的精华，在原则上与国际保持一致，也要与国内保持一致，符合国内结核病诊治的实际情况。为了顺应目前的迫切需要，国内专家在肖和平教授的组织下于2018年9月20日在长春进行了《耐药结核病化学治疗指南（2015版）修订研讨会》，专家们进行了热烈的讨论、阐明了各自的观点，以下即为在长春召开会议的会议纪要，以飨读者。

  首先，专家们提出部分可参照2016年WHO指南的建议：（1）增加结核病的相关定义，包括①利福平耐药结核病(RR-TB)建议按MDR-TB传统或短程化疗方案；治疗包括任何耐利福平的结核病，如MR-TB，PDR-TB，MDR-TB和XDR-TB及单耐利福平的结核病；②短程MDR-TB方案：是指9～12月的RR-/MDR-TB治疗方案；③传统MDR-TB方案：是指18月或是以上治疗RR-/MDR-TB方案，或是标准治疗方案或个体化治疗方案；④Pre-XDR-TB：在MDR-TB的基础上同时伴有二线注射药物中至少一种耐药或喹诺酮（如左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星）中至少一种耐药。（2）在药物分组方面，建议改为四组药物，或5组与4组并存。建议删除氧氟沙星、克拉霉素及阿莫西林/克拉维酸钾。（3）在选择药物的数量方面建议补充“利福平耐药或MDR-TB患者制定方案中选择至少5种有效药物，强化期包括吡嗪酰胺和4种二线药物，A、B组中各选一种药，C组中选2种药，若不能组成4种有效方案，则从D2和D3选择”。（4）在分子药敏的检测方面，参照2016年WHO指南中强调的利福平耐药基因及氟喹诺酮类药物分子药敏检测的重要性，建议患者在证实为MDR-/RR-TB后，表型药敏检测前先行二线注射类药物及氟喹诺酮类药物的分子耐药检测。对于高度怀疑耐药、病情发展快、需要使用经验性治疗时，可以参考分子药敏的检测结果进行。

  第二，可参照2018年WHO的对于异烟肼耐药结核病的治疗指南，建议增加：（1）利福平敏感和异烟肼耐药患者的方案增加6(H)REZ-Lfx治疗方案，可不建议使用链霉素，对于不能应用左氧氟沙星的患者应该给予6(H)REZ治疗方案。对于以下几种情况不推荐使用左氧氟沙星：①不能排除利福平耐药的病例；②已知或怀疑左氧氟沙星耐药；③不能耐受喹诺酮类药物；④已知或怀疑有QTc延长的风险；⑤怀孕或哺乳期妇女（但并不是绝对禁忌证）。对于药物剂量表，建议不能照搬国外异烟肼的使用剂量推荐，国外以异烟肼慢乙酰化代谢为主，与国人不同。异烟肼在国外是这样使用的，不敢增加的原因主要是西方人种慢乙酰化占多数，容易发生药物不良反应。而我国不存在此情况。根据我们多年的实践，异烟肼使用在患者体质量≥50 kg者0.4完全是安全的。体质量＞70 kg的患者异烟肼使用0.5也是安全的。

  第三，建议将2015年版的国内指南进行调整如下：（1）前言、疫情等数据需要更新，使用我国第二次全国耐药结核病监测数据，还可以增加些我国耐药结核病诊疗现况的描述。（2）旧版使用大篇幅文字描述了我国抽样调查的耐药数据，而此数据在表3一目了然，建议改为“见表3”或进行归纳总结为精简的语言。（3）无DST结果的复治结核病调整为“复治结核病”，并说明如下：在有条件的地区，先进行分子生物学耐药检测，如果判定为利福平耐药，先给予耐多药结核病治疗方案加异烟肼治疗，同时送检痰液行结核分枝杆菌培养、菌种鉴定和DST，进一步判定是否仅对利福平耐药或为耐多药、广泛耐药结核病。（4）耐药的定义必须与原国家卫生计生委发布的2018年5月1日执行的结核病分类、诊断标准一致。（5）治疗方案：将耐利福平从单耐和多耐药类型内容全部调整到RR-TB。（6）充实环丝氨酸、贝达喹啉、利奈唑胺等内容，以及超说明书抗结核用药的内容需要充实。（7）原国内指南中耐异烟肼等2种一线抗结核药推荐方案3S-R-Lfx-Z-E/9R-Lfx-Z-E，该方案强化期和巩固期仅去掉了H，而其他3种药REZ仍在方案内，如果是多耐药如HE耐药或HES耐药，则该方案组成的有效治疗药物的力度不够强、达不到5种有效的药物。H或R多耐药用Lfx替换，后者（Lfx）杀菌效果不如前者（H或R）。（8）原指南中耐利福平等2种一线抗结核药的推荐方案：6S-H-Lfx-Z-E/12H-Lfx-Z-E，专家讨论的建议方案：6S（Am）-Pa-Lfx(Mfx)-Z-E(和/或Pto- PAS)/12Pa-Lfx(Mfx)-Z-E(和/或Pto-PAS)，实际上：此方案相对可靠而有效的药物只有4种（Am ，Mfx，Pto，PAS），Z-E在初治肺结核时已用过。（9）对于儿童耐药结核病的治疗，建议在不确定异烟肼耐药的RR-TB可给予短程MDR-TB方案治疗。Haraus等综合文献和现有的指南，结合在儿童耐多药结核治疗管理方面有经验的专家意见，提供新药、新方案在儿童和青少年耐多药肺结核治疗临床应用指导。有研究显示，利奈唑胺治疗耐多药结核儿童患者是有效的，不良反应包括血液毒性和外周神经病变，需长期随访观察。因年龄越小的儿童对药物代谢越快，故剂量为每日10 mg/kg，年龄≥12岁，每日一次用药，年龄＜12岁，每日二次用药，（每日最大剂量不超过600 mg）。儿童应密切监测不良事件，尤其是周围神经病变、贫血、血小板减少，乳酸酸中毒和视神经病变。只要能够耐受，利奈唑胺应全疗程用药。使用利奈唑胺的同时可以应用抗病毒治疗，但应密切监测药物的重叠毒性。WHO建议氯法齐明，可以用来组成至少4种有效药物的治疗方案。推荐儿童剂量为2～3 mg·kg^-1·d^-1（最大剂量为每日100 mg）。如果需要较低的剂量，因氯法齐明半衰期长，可以隔日给药，不适合将胶囊拨开。儿童接受氯法齐明治疗应该每月检测心电图，观测QTc间期是否延长。应该和儿童及其监护人告知皮肤颜色的变化，并告知可能需要很长时间恢复。如果能够耐受，氯法齐明应全疗程给药。而贝达喹啉尚未正式用于18岁以下的儿童。（10）需要在新版指南中体现重视耐异烟肼结核病的治疗。

  第四，更改指南名称的建议。有专家提出能否将指南更改为治疗指南，以涵盖其他治疗，或增加附录，包括耐药结核病的外科治疗、营养支持治疗、中医治疗、免疫治疗、实验室检测等内容。中国疾病预防控制中心结核病控制中心王黎霞主任提出耐药结核病的治疗仍然是化学治疗为主，指南应以化疗为主，对于大家提出的增加附录建议在化疗正文中简单地论述，同时给予指引阅读，就不必要单独增加附录。建议将原国内耐药指南目录顺序进行调整，部分重复的内容进行合并，耐药结核病化学治疗的实施路径提前到结核分枝杆菌的耐药特点之后，同意增添耐药结核病的诊断方面的内容，包括诊断学的内容一定要写，耐药高危及低危的流程，指南建议只书写功能、避开商品名。

  第五，对指南修订的总体讨论。王黎霞主任建议增加化疗方案实施的流程图，在耐药结核病的治疗方面，结合WHO推荐的核心药物的选择，国内指南可以提出进行实施的过渡阶段，比如可提出在有条件的情况下用贝达喹啉、德拉马尼等药，推荐使用可遵循一定的条件，以便使新一版的指南具有可操作性。《中国防痨杂志》常务副主编薛爱华编审也认为指南不一定需要增加附录，否则添加进去可能内容会非常多，可在前言部分对外科治疗等内容进行简单介绍。解放军第309医院全军结核病研究所吴雪琼教授也赞成指南以化疗为主，以化疗为核心和基础内容，治疗肯定在诊断的基础上，目前诊断已经上升为分子诊断水平上、不再局限在表型的检测，如何将诊断与治疗协调起来加入指南中是需要考虑的。不赞成一旦诊断为RR-TB就按照MDR-TB方案治疗，国内若轻易取消异烟肼用来治疗耐药结核病比较可惜，因为国内异烟肼耐药大多数是KatG315基因位点突变，功能表现在过氧化氢酶功能下降6倍、过氧化物酶下降2倍，治疗时加大异烟肼剂量或加入PAS使用即可增加异烟肼的抗菌活性。中国疾病预防控制中心结核病控制中心李仁忠主任提出，所有的耐药结核病的治疗应以诊断作为基础，WHO认为关键看利福平的耐药，因为rpoB基因突变可以解释95%的利福平耐药，该分子药敏的精准度可能比传统药敏更精准。实施的流程图能否以利福平耐药是否作为路线进行区分，利福平敏感及利福平耐药的诊断、治疗方案、转归进行分类及治疗。参与讨论的诸位专家再次提到原耐药指南的总论中需要修改目录顺序，耐药结核病的实施路径是实施的基础。

  第六，药物使用的争议。有专家认为，有些观点我们需要表明态度。WHO曾经认为MDR-TB基本不用链霉素和乙胺丁醇，可后来的WHO指南又改变了观点，将链霉素加入且除去卷曲霉素，在国内去掉卷曲霉素是否可行是值得思考的问题，建议请教WHO指南决策层的国际专家能否将决定该变化的数据拿来认真研读思索下。李仁忠主任认为在2017年美国CDC的数据中已经有个短程化疗的治疗意见，已建议不加卷曲霉素、将卷曲霉素从指南中剔除的意向，他们从12 000例的研究中得到结论认为卷曲霉素无效，且患者治疗丢失、失败都是与卷曲霉素使用不方便、使用时间过长、依从性差有关，且卷曲霉素所致的耳聋不可逆，相比较而言口服抗结核药物使用方便，因此国际总体方向是使用口服药物。吴雪琼教授提出从目前研究的数据看阿米卡星的耐药率是最低的，卡那霉素低浓度耐药时阿米卡星都是敏感的，阿米卡星即便高浓度耐药卷曲霉素都是低浓度耐药的，因此卷曲霉素虽然耐药率高但却都是低浓度耐药。北京胸科医院初乃惠教授指出，WHO不到2～3年就出台一个指南，最新的指南国内不太适应，因此国内指南的修订建议基于2016年的药物分类指南，对2018年版WHO指南再增添一些说明，比如若贝达喹啉广泛使用再加入方案等等，制定适合中国的耐药结核病选药方法，增加分子诊断的分类。李仁忠主任再次表示建立利福平耐药的方案选择路径及利福平敏感的方案选择路径，同时添加分子诊断，涉及到具体共识内容，可以引见或参考何共识，对于具有不同耐药检测条件的地区或医院根据各自的条件沿着指定的路径对号入座，这样便于具有同条件的结核病定点机构落地实施。中国结核病患者对氟喹诺酮类药物的耐药率高于氨基糖类药物，为何在方案书写中将氟喹诺酮类药物放在首位，国内很多患者对注射类药物的依从性不低，因此在修订指南还是需要考虑中国的实情。诸位专家一致认为制定能适合不同条件、不同层次、操作性强、内容经典的指南非常重要，且注意书写规范、统一。上海市肺科医院张雷教授提出外科治疗在耐药结核病中的地位2016年WHO指南给予了明确，但实际上国际上发表的所有文献都是回顾性研究，研究结果一致是很好的，但需要设计严格的前瞻性研究数据，将手术和未手术的患者进行严格的对照、观察，这些数据将会在未来的研究中给予客观地证实，因此也同意不必将外科治疗作为附录放入本次指南修订的内容中。

  还有些直接的文字方面的修改比如：（1）有关异烟肼的不良反应中“慢乙酰化代谢者较易出现神经炎”应调整为“慢乙酰化代谢者较易出现神经炎以及药物性肝损害”。（2）“广泛耐药结核病患者感染的MTB经体外DST证实在耐多药的基础上至少同时对1种氟喹诺酮类药物和1种二线注射类药物耐药”，为了更明确，建议改为“广泛耐药结核病患者感染的MTB经体外DST证实在耐多药的基础上至少同时对1种氟喹诺酮类药物和1种二线注射类药物耐药（包括卷曲霉素、卡那霉素、阿米卡星）”。（3）药品不良反应列表：根据我国的实际情况，针对药品不良反应的用药提出了不少具体的意见。吉林结核病防治科学研究院袁燕莉院长最后提出，指南的修订对基层耐药结核病化学治疗的指导具有非常重要的意义，方便基层临床医师的规范治疗及管理。

  此外，书面提供耐药结核病指南修订意见的专家还包括如下专家,一并致谢：

  姓名	单位
  成诗明	中国防痨协会
  初乃惠	首都医科大学附属北京胸科医院
  王仲元	解放军第三〇九医院全军结核病研究所
  谭守勇	广州胸科医院
  高微微	首都医科大学附属北京胸科医院
  沙巍	同济大学附属上海市肺科医院
  范琳	同济大学附属上海市肺科医院
  沈鑫	上海市疾病预防控制中心
  邓国防	深圳市第三人民医院
  金龙	黑龙江省传染病防治院
  郝晓辉	同济大学附属上海市肺科医院
  杨坤云	湖南省胸科医院
  仵倩红	陕西省结核病防治院
  梅早仙	天津市海河医院
  郭述良	重庆医科大学附属第一医院
  梁建琴	解放军第三〇九医院
  李明武	昆明市第三人民医院
  陈伟生	汕头市第三人民医院
  彭丽	重庆医科大学附属第一医院
  杜建	首都医科大学附属北京胸科医院
  李辉	河南省疾病预防控制中心
  武艳霞	郑州市第六人民医院
  曹文利	北京老年医院
  孙蕾	辽宁省疾病预防控制中心

   

发布日期： 2018-09-30    浏览： 1923